Acetilcolina (receptores muscarínicos M1 y M4)
Agonista del receptor (xanomelina); el trospio es antagonista muscarínico periférico
La xanomelina es agonista preferente de M1/M4; en el SNC reduce la liberación presináptica de dopamina en el estriado asociativo, sin unirse a los receptores D2. El M1 aumenta además la acetilcolina y, de forma secundaria, la dopamina en la corteza frontal (posible efecto procognitivo). El trospio, antimuscarínico cuaternario que casi no entra en el cerebro, neutraliza los efectos colinérgicos periféricos de la xanomelina.
Xanomelina de semivida corta (dos tomas al día); trospio de eliminación renal
Xanomelina: metabolismo hepático extenso. Trospio: se excreta sin cambios por vía renal, con escaso paso al cerebro.
No figura en la tabla comparativa de afinidades porque su diana no es el receptor D2 ni las demás de esa tabla: actúa por los receptores muscarínicos M1/M4. Carece de bloqueo de D2, de H1 y de acción sobre los transportadores de monoaminas.
Sin bloqueo de D2: no produce parkinsonismo, acatisia, discinesia tardía ni elevación de prolactina, y evita los efectos adversos sexuales de esa vía. También en investigación para la psicosis de la enfermedad de Alzheimer.
Fuente: FDA prescribing information (Cobenfy) — https://www.accessdata.fda.gov/ · rev. consultar versión vigente · dato de producto, sin grado
50 mg de xanomelina / 20 mg de trospio, dos veces al día
Titular hasta 100/20 y, si se tolera, 125/30 mg dos veces al día
125 mg de xanomelina / 30 mg de trospio dos veces al día
Se toma en ayunas (1 hora antes o 2 después de comer). Subir según la tolerancia digestiva.
Esquizofrenia en adultos. En investigación para la psicosis de la enfermedad de Alzheimer.
Náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento, diarrea, sudoración, hipertensión, taquicardia y mareo (de origen colinérgico o, por el trospio, anticolinérgico periférico: sequedad de boca, retención urinaria).
Retención urinaria; agravamiento del glaucoma de ángulo estrecho; efectos por el trospio en la insuficiencia renal o hepática. No causa los efectos del bloqueo D2 (EPS, prolactina).
Retención urinaria, glaucoma de ángulo estrecho no controlado, insuficiencia hepática o renal grave (según ficha).
Los ensayos de fase 3 EMERGENT-2 y EMERGENT-3 (publicados en Lancet y JAMA Psychiatry, 2024) mostraron una reducción significativa de la PANSS frente a placebo, sin las señales típicas del bloqueo D2. Su interés no es solo la eficacia, sino el mecanismo: demuestra que se puede tratar la psicosis por una vía no dopaminérgica. Fuentes: Kaul I, et al. Lancet 2024 (EMERGENT-2); Kaul I, et al. JAMA Psychiatry 2024;81(8):749–756; ficha de producto Cobenfy (FDA, 2024).
El trospio puede sumar efectos con otros anticolinérgicos. Precaución en la insuficiencia renal (acumulación de trospio) y hepática (xanomelina).
Vigilar los síntomas colinérgicos y anticolinérgicos, la función renal y hepática, y la frecuencia cardíaca. Tomar en ayunas.
El primero sin bloqueo de D2: agonista muscarínico M1/M4 que reduce la dopamina «río arriba». Por eso no da EPS ni eleva la prolactina. Se combina con trospio (antimuscarínico periférico) para frenar sus efectos colinérgicos digestivos. En sentido clásico no es un «antipsicótico»: la NbN lo llamaría por lo que es, un agonista muscarínico. Aprobado por la FDA en 2024.
1¿Qué hace radicalmente distinta a la xanomelina/trospio?
Es agonista muscarínico M1/M4: reduce la dopamina «río arriba», sin unirse a los receptores D2.
2¿Para qué se añade el trospio?
El trospio es un antimuscarínico que casi no entra en el cerebro: frena las náuseas, la sudoración y demás efectos colinérgicos periféricos sin tocar el efecto central.
3¿Por qué no produce síntomas extrapiramidales ni sube la prolactina?
Los EPS y la hiperprolactinemia derivan del bloqueo D2; al actuar por vía muscarínica, los evita.
4¿De dónde procede la xanomelina?
Su desarrollo para el Alzheimer fracasó por los efectos colinérgicos periféricos; añadir trospio la hizo viable como KarXT/Cobenfy.
Todavía no hay perfil de afinidad para este fármaco.
No figura en las fuentes que utiliza este material (Siafis 2018 para los antagonistas D2; Owens 1997 para los ISRS). Preferimos dejar el hueco antes que mostrar un valor sin respaldo.
Material educativo. No reemplaza el criterio clínico ni la ficha técnica oficial del producto.