La pregunta clínica rara vez es «¿funciona este fármaco?» sino «¿cuál de todos, para este paciente?». El mayor análisis en red disponible reúne 402 ensayos y 53 463 participantes sobre 32 agentes orales, y su lectura es contraintuitiva: casi todos superan al placebo, las diferencias de eficacia entre moléculas son en su mayoría graduales y no discretas, y lo que verdaderamente las separa es el perfil de efectos adversos. La elección debe partir, por tanto, del efecto que el paciente menos puede permitirse tolerar.
MedidaSMD del cambio global de síntomas frente a placebo (mediana del conjunto)
PoblaciónAdultos con esquizofrenia multiepisodio en fase aguda (402 ensayos, 53 463 participantes)
AlcanceEstimaciones individuales por molécula, no un efecto de clase. Seis de los 32 agentes no alcanzaron significación frente a placebo. La confianza en la evidencia fue con frecuencia baja o muy baja, sobre todo en los agentes antiguos
Casi todos los agentes superan al placebo, pero con efectos modestos y muy solapados: la elección se decide por tolerabilidad, no por eficacia.
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Primera línea
Resultado que sorprende a muchos: su SMD frente a placebo fue de −0,56 (CrI −0,75 a −0,38), superior al del haloperidol (−0,47) y comparable al de olanzapina (−0,56) y risperidona (−0,55). Redujo además la discontinuación por cualquier causa (RR 0,79; 0,68–0,91).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Carga motora considerable: uso de antiparkinsonianos con RR 2,64 (1,32–3,92). En CATIE fue el agente con más abandonos por efectos extrapiramidales. Los datos que lo sostienen provienen de menos participantes (n=378) que los del haloperidol (n=4400), de modo que su intervalo es más ancho.
Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23. https://doi.org/10.1056/NEJMoa051688
Es el agente con más datos del grupo (n=4400): SMD −0,47 (CrI −0,53 a −0,41), con el intervalo más estrecho y por tanto la estimación más precisa. Reduce la discontinuación frente a placebo (RR 0,90; 0,85–0,95) y su aumento de peso es de solo 0,54 kg (0,15–0,95).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
El precio es motor y endocrino: antiparkinsonianos con RR 3,12 (2,74–3,50), acatisia con RR 3,76 (2,99–4,61) y elevación de prolactina de 18,49 ng/mL (15,60–21,39). En un paciente joven preocupado por la disfunción sexual o por la rigidez, ese perfil pesa más que dos centésimas de SMD.
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Segunda línea
SMD −0,44 (CrI −0,57 a −0,31), muy cerca de la mediana del conjunto (−0,42). Menor carga motora que el haloperidol: antiparkinsonianos con RR 2,17 (1,48–2,91).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Aumento de peso de 2,37 kg (1,43–3,32), más de cuatro veces el del haloperidol, y sedación marcada. Su discontinuación no se diferenció de placebo (RR 0,91; CrI 0,79–1,01).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Tercera línea / especial
Siguen siendo opciones accesibles y baratas, relevantes en sistemas con recursos limitados, donde los agentes de segunda generación pueden no ser asequibles.
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Ninguna de las dos alcanzó significación frente a placebo: SMD −0,24 (CrI −0,62 a 0,13; n=53) y −0,24 (CrI −0,53 a 0,05; n=123). Es importante leerlo bien: no demuestra ineficacia, sino que los datos son insuficientes. La flufenazina presentó además la acatisia más alta de las fenotiazinas analizadas (RR 12,16; 1,47–14,44).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
1Según el análisis en red de 32 agentes, ¿cuál fue la mediana de los efectos individuales frente a placebo?
Los efectos individuales oscilaron entre −0,89 (clozapina) y −0,03 (levomepromazina), con una mediana de −0,42.
2En ese análisis, la perfenazina obtuvo un SMD de:
SMD −0,56 (CrI −0,75 a −0,38), por encima del haloperidol (−0,47) y comparable a olanzapina y risperidona.
3Flufenazina y trifluoperazina no alcanzaron significación frente a placebo. ¿Qué se concluye?
Los intervalos cruzan el cero con muy pocos participantes (n=53 y n=123). Ausencia de evidencia no equivale a evidencia de ausencia.
4¿Cuál fue la conclusión central de los autores sobre eficacia frente a efectos adversos?
Esa asimetría es la razón por la que la elección se guía por tolerabilidad y no por rankings de eficacia.
5¿Qué advertencia metodológica hicieron los autores sobre los agentes antiguos?
Al disponer de menos datos, sus intervalos son más anchos y la confianza en la evidencia, con frecuencia baja o muy baja.
Material educativo. Las líneas de tratamiento reflejan las guías citadas y pueden variar según el contexto clínico y la región. No reemplaza el criterio profesional.