Antagonistas del receptor D2, agrupados por generación
Casi todos actúan sobre el receptor D2 de dopamina —la excepción reciente es la combinación de xanomelina y trospio, que no lo bloquea—. Ahora bien, conviene decir sin rodeos qué son «primera» y «segunda generación»: son términos de uso corriente en la literatura, pero describen sobre todo cronología y estrategia comercial, no dos grupos farmacológicamente homogéneos. Dentro de cada supuesta generación hay más variación que entre ellas.
La versión simplificada que se enseña —los de primera dan efectos motores, los de segunda dan efectos metabólicos— es falsa en su segunda mitad y engañosa en la primera. Los de primera generación también producen aumento de peso y alteraciones metabólicas, y de forma marcada: la clorpromazina y la tioridazina, las de baja potencia, están entre las que más peso hacen ganar de todo el grupo. Lo que varía es el gradiente: a menor potencia D2, más sedación, más efectos anticolinérgicos y más peso; a mayor potencia D2, más efectos extrapiramidales. Ese gradiente atraviesa las dos generaciones en lugar de separarlas. La olanzapina y la clozapina, ambas de «segunda», son las de mayor carga metabólica de todo el arsenal; el haloperidol y el aripiprazol, de generaciones distintas, comparten un perfil metabólico relativamente benigno.
Lo que sí distingue a los de segunda generación es un rasgo farmacológico concreto: añaden antagonismo de 5-HT2A (o, en el aripiprazol, la brexpiprazol y la cariprazina, agonismo parcial de D2). En promedio eso reduce los síntomas extrapiramidales, no los elimina. Las diferencias de eficacia entre moléculas son en su mayoría graduales; las de efectos adversos, marcadas — y es ahí, no en la etiqueta de generación, donde se decide la elección.
Un apunte fuera de la psicosis: también se emplean, off-label, en la ansiedad. No son de primera línea —van tras los ISRS/IRSN, la hidroxizina y la pregabalina—, pero la quetiapina de liberación prolongada tiene evidencia propia de eficacia en el trastorno de ansiedad generalizada; el freno es siempre su carga metabólica y su tolerabilidad, que en ansiedad es la peor de todas sus indicaciones estudiadas. Fuente: Huh J, et al. Prim Care Companion CNS Disord 2011;13(2).
Síntesis de la revisión de Leucht, Priller y Davis (2024), la puesta al día de referencia sobre este grupo.
Los autores son tajantes: separar estos fármacos en «típicos» y «atípicos», o en primera y segunda generación, no es válido ni útil. Proponen describirlos por su diana y su modo de acción, es decir, con la nomenclatura basada en neurociencia (NbN). Aquí las carpetas por generación se conservan porque es como están ordenados los manuales y los exámenes, pero conviene leerlas como un accidente histórico, no como una diferencia farmacológica real.
Hasta 2024, todos los antipsicóticos comercializados eran bloqueadores de dopamina o agonistas parciales de dopamina. Esa regla acaba de romperse: la combinación de <strong>xanomelina y trospio</strong> es agonista muscarínico M1/M4 y <strong>no toca D2</strong>, y la <strong>pimavanserina</strong> (en psicosis de la enfermedad de Parkinson) es antagonista/agonista inverso de 5-HT2A sin bloqueo D2 apreciable. Son dos excepciones, no una moda, pero obligan a dejar de decir «todos». Esa es la diana común; lo demás son matices.
Reducen la psicosis en varios diagnósticos distintos —esquizofrenia, manía, depresión psicótica—, y no solo en la esquizofrenia. Pero «en varios» no es «en todos»: en la psicosis de la <strong>demencia</strong> el balance se invierte y llevan recuadro negro por aumento de mortalidad, y en la psicosis de la enfermedad de <strong>Parkinson</strong> el bloqueo D2 empeora el cuadro motor. La generalización tiene límites y conviene enunciarlos con ella. Y su efecto va más allá de una sedación inespecífica: no se limitan a apagar al paciente. Su uso, además, desborda con mucho la psicosis: muchos son piezas centrales del mantenimiento del trastorno bipolar, varios se emplean en la depresión —como coadyuvante en la unipolar y en monoterapia en la bipolar— y algunos, en la ansiedad, aunque ahí no sean de primera línea. Llamarlos «antipsicóticos» describe solo una de sus indicaciones: otra razón para nombrarlos por su diana y su modo de acción.
La relación entre dosis y respuesta sigue un patrón hiperbólico, tanto en el tratamiento agudo como en la prevención de recaídas: sube deprisa al principio y luego se aplana. La dosis media máximamente eficaz en esquizofrenia ronda los 5 mg/día de equivalentes de risperidona. Subir por encima añade efectos adversos, no eficacia.
En esquizofrenia, los tamaños de efecto son mayores para la prevención de recaídas que para el tratamiento agudo. Es un punto que se suele contar al revés.
Las diferencias en efectos adversos que se pueden medir objetivamente —el peso, por ejemplo— son mucho menos discutibles que las diferencias de eficacia, que se miden con escalas subjetivas. A la hora de elegir, el perfil de efectos adversos es el criterio más sólido.
Los criterios son sobre todo pragmáticos: qué formulaciones existen, cómo se metaboliza, su vida media, y qué eficacia y qué efectos adversos tuvo en episodios anteriores de ese mismo paciente. Los niveles plasmáticos ayudan a detectar la falta de adherencia; muchos admiten una toma única nocturna, y los inyectables de acción prolongada son útiles cuando la adherencia falla.
Leucht S, Priller J, Davis JM. Antipsychotic Drugs: A Concise Review of History, Classification, Indications, Mechanism, Efficacy, Side Effects, Dosing, and Clinical Application. Am J Psychiatry. 2024;181(10):865-78. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20240738 · PMID 39350614. Síntesis redactada a partir del resumen publicado, de acceso libre. Las figuras del artículo no se reproducen aquí.
Cuando alguien dice «la dosis de risperidona» puede estar diciendo cinco cosas que no coinciden. Aquí están las cinco, una al lado de otra y todas en mg/día: la mínima que se separó del placebo, la que da medio efecto (ED50), la media de mantenimiento que asume la OMS (DDD), la óptima (ED95, a partir de la cual subir ya no añade eficacia), el techo que permite la ficha técnica y lo que recomienda el consenso internacional de expertos. Las dos últimas columnas son las que se usan en la consulta; la de la ED95 es la que dice la evidencia. Compararlas es el ejercicio.
| Fármaco | Mínima eficaz | ED50 medio efecto |
DDD (OMS) media de mant. |
ED95 óptima |
Ficha técnica diana · máximo |
Consenso de expertos diana · máximo |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Con curva dosis-respuesta publicada · mg/día | ||||||
| Amisulprida a | — | 264,26 | 400 | 536,94 | 400–800 · máx. 1200 | 400–800 · máx. 1000 1 |
| Aripiprazol f | 10 | 4,77 | 15 | 11,50 | 10–15 · máx. 30 | 10–30 · máx. 30 2 |
| Asenapina | 10 | 2,82 | 20 | 14,97 | 10 · máx. 20 | 10–20 · máx. 20 2 |
| Brexpiprazol | 2 | 0,73 | — | 3,36 | 2–4 · máx. 4 | 2–4 · máx. 4 2 |
| Cariprazina | 1,5 | 1,65 | — | 7,63 | 1,5–6 · máx. 6 | 3–6 · máx. 6 2 |
| Haloperidol b | 4 | 2,96 | 8 | 6,33 | EMA 2–10 · máx. 20 | 4,5–10 · máx. 17,5 2 |
| Iloperidona | 8 | 5,75 | — | 20,13 | 12–24 · máx. 24 | 12–24 · máx. 24 2 |
| Lurasidona | 40 | 43,88 | 60 | 147,03 | 40–160 · máx. 160 | 40–120 · máx. 160 2 |
| Olanzapina c | 7,5 | 5,99 | 10 | 15,17 | 10–20 · máx. 20 | 10–20 · máx. 30 2 |
| Paliperidona | 3 | 3,86 | 6 | 13,35 | 3–12 · máx. 12 | 6–12 · máx. 12 2 |
| Quetiapina | 150 | 207,41 | 400 | 482,08 | LI 150–750 · LP 400–800 | 300–750 · máx. 800 2 |
| Risperidona | 2 | 2,82 | 5 | 6,26 | 4–8 · máx. 16 | 3–6 · máx. 8 2 |
| Sertindol | 12 | 10,33 | 16 | 22,53 | 10–20 · máx. 24 | 12–20 · máx. 24 2 |
| Ziprasidona | 40 | 68,47 | 80 | 186,39 | 40–160 · máx. 200 | 80–160 · máx. 160 2 |
| Sin curva dosis-respuesta publicada · el consenso es lo único que hay | ||||||
| Clozapina d | 300 | — | 300 | — | — | 200–500 · máx. 800 1 |
| Clorpromazina | — | — | 300 | — | — | 300–600 · máx. 800 1 |
| Flufenazina | — | — | 10 | — | — | 5–15 · máx. 20 1 |
| Perfenazina | — | — | 30 | — | — | 12–24 · máx. 42 1 |
| Trifluoperazina | — | — | 20 | — | — | 10–20 · máx. 35 1 |
| Tioridazina | — | — | 300 | — | — | 200–500 · máx. 800 1 |
| Pipotiazina g | — | — | 10 | — | — | depot: 50–120 mg/iny. c/28 d 1 |
| Lumateperona e | — | — | — | — | — | 42 · máx. 42 2 |
| Xanomelina/trospio e | — | — | — | — | — | — |
Cómo leerla. Las cuatro columnas no son cuatro medidas de lo mismo. La mínima eficaz es la dosis más baja que superó al placebo en al menos un ensayo de dosis fija: dice dónde empieza a notarse el fármaco, no dónde conviene quedarse. La ED50 y la ED95 salen del mismo modelo de curva: la primera marca el punto medio y la segunda, la meseta. La DDD no es una recomendación clínica: es una unidad técnica de la OMS para medir consumo de fármacos, la dosis media de mantenimiento que se le supone a un adulto de 70 kg.
El detalle que importa. Compara la columna ED95 con la de ficha técnica. La risperidona se autoriza hasta 16 mg/día y su ED95 es 6,26. El aripiprazol, hasta 30, con una ED95 de 11,50. El haloperidol tiene un máximo de 20 mg/día en la EMA —y de 100 en la FDA— frente a una ED95 de 6,33. La ficha técnica permite llegar a dosis en las que, de media, el fármaco no funciona mejor: solo peor tolerado.
Y una advertencia de los propios autores. Estas cifras son estimaciones de un modelo, con intervalos de confianza amplios y basadas en unos pocos ensayos por fármaco (del haloperidol, un único estudio de búsqueda de dosis; de la risperidona, tres). Varias curvas no habían llegado a la meseta cuando se acabaron las dosis estudiadas, así que su ED95 es el borde de lo probado, no un techo biológico. No son una calculadora de conversión ni sustituyen al juicio clínico en un paciente concreto.
Cuando el modelo y los expertos no se ponen de acuerdo. Los autores del consenso hicieron justo esta comparación: enfrentaron su dosis diana máxima con la ED95 del metaanálisis, fármaco por fármaco. La discrepancia media fue del 24,5 %. En 8 de 14 fármacos orales la ED95 quedaba por debajo de lo que recomiendan los expertos —es decir, los expertos apuntan más alto que la evidencia— y en 6 de 14, por encima. El desacuerdo más grande, con diferencia, es el del aripiprazol: los expertos recomiendan llegar a 30 mg/día y la ED95 está en 11,50, un 61,7 % por debajo. Los que mejor concuerdan son la risperidona (4,3 %), el sertindol (12,7 %) y la ziprasidona (16,5 %).
Hay una quinta manera de definir «la dosis» que no cabe en esta tabla porque no se publica en mg/día: la dosis media clásica, es decir, la media ponderada de las dosis que los investigadores acabaron prescribiendo en los ensayos de dosis flexible. Se publica como equivalencia a 1 mg/día de olanzapina: amisulprida 38,33 · aripiprazol 1,41 · clorpromazina 38,88 · clozapina 30,62 · haloperidol 0,74 · quetiapina 32,27 · risperidona 0,38 · ziprasidona 7,92 (Leucht 2015).
Fuentes de la tabla.
Columna «mínima eficaz»: Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW, Davis JM. Dose Equivalents for Second-Generation Antipsychotics: The Minimum Effective Dose Method. Schizophr Bull. 2014;40(2):314-26. doi:10.1093/schbul/sbu001 (tabla 2). El brexpiprazol y la cariprazina proceden de la columna equivalente de Leucht 2020.
Columnas «ED50», «ED95» y «ficha técnica»: Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Dose-Response Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020;177(4):342-53. doi:10.1176/appi.ajp.2019.19010034 (tabla 1). Metaanálisis de dosis-respuesta de 68 estudios controlados con placebo, sobre 20 antipsicóticos de segunda generación y el haloperidol.
Columna «DDD»: Leucht S, Samara M, Heres S, Davis JM. Dose Equivalents for Antipsychotic Drugs: The DDD Method. Schizophr Bull. 2016;42(supl. 1):S90-4. doi:10.1093/schbul/sbv167 (tabla 1, formulación oral). Las DDD las asigna el Centro Colaborador de la OMS para Metodología Estadística de Medicamentos.
Columna «consenso de expertos»: 1 Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-1). Am J Psychiatry. 2010;167(6):686-93 (tablas 1 y 3); 2 McAdam MKT, Baldessarini RJ, Murphy AL, Gardner DM. Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-2). J Psychopharmacol. 2023;37(10):982-91. doi:10.1177/02698811231205688 (tabla 1). Donde los dos difieren manda el de 2023, que es la actualización. La comparación entre la ED95 y el techo del consenso procede de la tabla 5 de ese mismo artículo.
Nota final (dosis media clásica): Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Furukawa T, Cipriani A, Geddes J, Davis JM. Dose Equivalents for Second-Generation Antipsychotic Drugs: The Classical Mean Dose Method. Schizophr Bull. 2015;41(6):1397-402. doi:10.1093/schbul/sbv037 (tabla 1, medias ponderadas).
Tres dosis distintas, en mg/día, que suelen confundirse. La mínima eficaz es la dosis más baja que superó al placebo en al menos un ensayo: es un suelo, no una dosis de inicio recomendada. La ED50 produce la mitad del efecto máximo. La ED95 produce el 95 % del efecto máximo: es la lectura más útil, porque por encima de ella, de media, no se gana más eficacia, solo más efectos adversos. La última columna es la dosis máxima autorizada en ficha técnica, para que se vea el desfase.
| Fármaco | Mínima eficaz | ED50 | ED95 | Máx. autorizada |
|---|---|---|---|---|
| 1.ª generación | ||||
| ▼ Haloperidol | 4 | 2,96 | 6,33 | 20 |
| ▬ Clorpromazina† | — | ≈150 | 400–450 | 1000 |
| ▬ Trifluoperazina† | — | — | 10–15 | — |
| ▬ Flufenazina† | — | — | <6,9 | — |
| 2.ª generación | ||||
| ▼ Amisulprida | no estimable | 264 | 537 | 1200 |
| ▼ Aripiprazol | 10 | 4,77 | 11,5 | 30 |
| ▬ Asenapina | 10 | 2,82 | 15,0 | 20 |
| ▬ Brexpiprazol | 2 | 0,73 | 3,36 | 4 |
| ▬ Cariprazina | 1,5 | 1,65 | 7,63 | 6 |
| ▲ Clozapina * | 300 (dudosa) | — | >400† | 900 |
| ▲ Lurasidona | 40 | 43,9 | 147 | 160 |
| ▲ Olanzapina | 7,5 | 5,99 | 15,2 | 20 |
| ▲ Paliperidona | 3 | 3,86 | 13,4 | 12 |
| ▬ Quetiapina | 150 | 207 | 482 | 750 IR · 800 XR |
| ▼ Risperidona | 2 | 2,82 | 6,26 | 16 |
| ▲ Ziprasidona | 40 | 68,5 | 186 | 200 |
Forma de la curva: ▼ en campana: por encima de cierta dosis la eficacia medida BAJA, probablemente porque los efectos extrapiramidales imitan síntomas negativos y aumentan los abandonos · ▬ meseta: se estabiliza · ▲ seguía subiendo: podrían ser útiles dosis mayores a las probadas, aún sin estudiar.
Cómo leer esta tabla. Los datos proceden de pacientes con esquizofrenia crónica en fase aguda: no son aplicables al primer episodio ni a los ancianos (ambos necesitan menos dosis) ni a la enfermedad resistente. El análisis mide solo eficacia y no tiene en cuenta los efectos adversos; los propios autores insisten en usar la dosis más baja posible. Cautelas concretas: el haloperidol se apoya en un único estudio de búsqueda de dosis; en la lurasidona la heterogeneidad fue alta (I² 61 %) y, al excluir los ensayos fallidos, la ED95 baja de 147 a 109 mg/día; la amisulprida procede de un solo estudio con comparador a dosis baja en vez de placebo (para síntomas predominantemente negativos la ED95 es mucho menor, unos 72 mg/día).
† Métodos distintos, cifras no intercambiables. Las filas marcadas con † proceden de Davis y Chen (2004), que trazaron las curvas a mano a partir de los pocos estudios de dosis fija disponibles; son aproximaciones y su columna corresponde al rango casi máximo eficaz (ED85-ED95), no a una ED95 puntual. El resto de la tabla procede de Leucht 2020, que ajustó las curvas con splines. Conviene no comparar decimales entre unas filas y otras. Para el haloperidol, que aparece en ambos, las estimaciones son compatibles: 3,5-10 mg/día (Davis y Chen) frente a una ED95 de 6,33 (Leucht).
Huecos declarados. Siguen sin datos de dosis-respuesta la tioridazina, la perfenazina y la pipotiazina. La lumateperona aparece en la tabla del consenso ICSAD-2 (42 mg, dosis única). La xanomelina/trospio tampoco tiene ED50 ni ED95, porque no se ha hecho un estudio de búsqueda de dosis: los ensayos EMERGENT usaron una pauta flexible fija, de 50/20 a 125/30 mg dos veces al día, que es la que recoge su ficha. De la clorpromazina conviene recordar el dato original que sostiene su fila: por debajo de 300 mg/día no superó al placebo en los estudios controlados, entre 300 y 400 los resultados fueron equívocos y a partir de 500 mg/día fue sistemáticamente superior.
Fuentes: 2.ª generación y haloperidol (ED50, ED95, máximas autorizadas): Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Am J Psychiatry 2020;177:342-353 (doi:10.1176/appi.ajp.2019.19010034). Dosis mínima eficaz: Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW, Davis JM. Schizophr Bull 2014;40:314-326 (doi:10.1093/schbul/sbu001). 1.ª generación y clozapina (†): Davis JM, Chen N. J Clin Psychopharmacol 2004;24:192-208 (doi:10.1097/01.jcp.0000117422.05703.ae). Niveles de clozapina: Siskind D, Sharma M, Pawar M, et al. Acta Psychiatr Scand 2021;144(5):422-432 (doi:10.1111/acps.13361); Northwood K, Pearson E, Wagner E, Warren N, Siskind D. Br J Psychiatry 2023 (metaanálisis de datos individuales y curva ROC); rango de referencia: Hiemke C, et al. Pharmacopsychiatry 2018;51:9-62 (consenso AGNP). Cociente clozapina/norclozapina: Schoretsanitis G, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2019;12(7); Couchman L, Morgan PE, Spencer EP, Flanagan RJ. Ther Drug Monit 2010 (doi:10.1097/FTD.0b013e3181dad1fb). Los otros dos métodos de la serie de Leucht responden a una pregunta distinta —equivalencia entre fármacos, no rango de dosis—: Schizophr Bull 2015;41:1397-1402 (dosis media clásica) y Schizophr Bull 2016;42(supl. 1):S90-S94 (método DDD).
Cuando faltan ensayos de dosis fija —que es casi siempre—, la alternativa es preguntar a quienes prescriben. Esto es lo que respondieron 72 expertos de 24 países en un Delphi de dos rondas, para un varón adulto con esquizofrenia de más de dos años de evolución, no resistente. Todas las cifras en mg/día. Las dos últimas columnas permiten convertir entre fármacos: la dosis equivalente a 20 mg de olanzapina y, como referencia histórica, a cuántos miligramos de clorpromazina equivale 1 mg de cada uno.
| Fármaco | Inicio | Rango objetivo | Máximo | ≡ olanzapina 20 mg tal como lo publica ICSAD-2 |
≡ olanzapina 10 mg la mitad · ver aviso |
1 mg ≈ mg de CPZ |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Haloperidol | 2 | 4,5-10 | 17,5 | 10 | 5 | 60 |
| Aripiprazol | 5 | 10-30 | 30 | 30 | 15 | 20 |
| Asenapina | 5 | 10-20 | 20 | 20 | 10 | 30 |
| Brexpiprazol | 1 | 2-4 | 4 | 4 | 2 | 150 |
| Cariprazina | 1,5 | 3-6 | 6 | 6 | 3 | 100 |
| Lumateperona | 42 | 42 | 42 | 42 | 21 | 14,3 |
| Lurasidona | 40 | 40-120 | 160 | 120 | 60 | 5 |
| Olanzapina | 5 | 10-20 | 30 | 20 (referencia) | 10 (referencia) | 30 |
| Paliperidona | 3 | 6-12 | 12 | 12 | 6 | 50 |
| Quetiapina | 100 | 300-750 | 800 | 750 | 375 | 0,80 |
| Risperidona | 2 | 3-6 | 8 | 6 | 3 | 100 |
| Ziprasidona | 40 | 80-160 | 160 | 160 | 80 | 3,75 |
Límites de este método. Es opinión de expertos, no evidencia experimental: los propios autores lo presentan como alternativa útil ante la escasez de ensayos de dosis fija, no como sustituto. Los casos clínicos planteados describían a varones adultos; el consenso anterior sugería reducir las dosis alrededor de un 10 % en mujeres. No son aplicables al primer episodio, a los ancianos, a la insuficiencia hepática o renal, ni a indicaciones distintas de la esquizofrenia. Y la equivalencia no es lineal: una proporción fija entre dos fármacos no se mantiene igual en todo el rango de dosis, así que los cambios de un fármaco a otro piden prudencia. Un apunte de honestidad de los propios autores: el acuerdo fue alto para los inyectables de acción prolongada, intermedio para los orales y malo para los inyectables de acción corta (coeficiente de variación medio del 78 %), hasta el punto de calificar de poco fiables las estimaciones de la triflupromazina.
Fuente: McAdam MKT, Baldessarini RJ, Murphy AL, Gardner DM. Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-2). J Psychopharmacol 2023;37(10):982-991 (doi:10.1177/02698811231205688). Actualiza el consenso previo: Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. Am J Psychiatry 2010;167:686-693. Comparación con la ED95: Leucht S, et al. Am J Psychiatry 2020;177:342-353.
Todo lo anterior trata de la fase aguda. Esta es la otra mitad de la pregunta, y la que más plantean los pacientes: una vez estable, ¿sigo o lo dejo? La revisión Cochrane que la responde reúne 75 ensayos y 9145 participantes publicados entre 1959 y 2017, comparando mantener el antipsicótico frente a retirarlo (placebo).
| Desenlace | Con fármaco | Con placebo | RR o DME (IC 95 %) | NNT / NNH | Certeza |
|---|---|---|---|---|---|
| Lo que se gana | |||||
| Recaída (7-12 meses) | 24 % | 61 % | 0,38 (0,32-0,45) | NNT 3 (2-3) | Alta |
| Hospitalización | 7 % | 18 % | 0,43 (0,32-0,57) | NNT 8 (6-14) | Alta |
| Abandono por cualquier causa | 36 % | 62 % | 0,56 (0,48-0,65) | NNT 4 (3-5) | Alta |
| Abandono por ineficacia | 18 % | 46 % | 0,37 (0,31-0,44) | NNT 3 (3-4) | Alta |
| Funcionamiento social | — | — | DME −0,43 (−0,53 a −0,34) | a favor del fármaco | Moderada |
| Calidad de vida | — | — | DME −0,32 (−0,57 a −0,07) | a favor del fármaco | Baja |
| Muerte por suicidio | 0,04 % | 0,1 % | 0,60 (0,12-2,97) | sin diferencia demostrable | Baja |
| Estar empleado | 39 % | 34 % | 1,08 (0,82-1,41) | sin diferencia demostrable | Baja |
| Lo que cuesta | |||||
| Algún trastorno del movimiento | 14 % | 8 % | 1,52 (1,25-1,85) | NNH 20 (14-50) | |
| Aumento de peso | 9 % | 6 % | 1,69 (1,21-2,35) | NNH 25 (20-50) | |
| Sedación | 8 % | 5 % | 1,52 (1,24-1,86) | NNH 50 (IC no significativo) | |
Dónde termina lo que sabemos. La evidencia llega hasta unos dos años de seguimiento; más allá, no está establecido. Los propios autores piden estudios que aclaren la morbilidad y la mortalidad a largo plazo, que es justo el dato que falta para responder a quien lleva una década tomándolo. Otras cautelas: en muchos estudios la aleatorización, la ocultación y el cegamiento estaban mal descritos, aunque restringir el análisis a los ensayos de bajo riesgo de sesgo dio resultados parecidos. Y los desenlaces que más importan a la vida diaria —empleo, suicidio— quedaron con datos insuficientes para detectar diferencias, no con diferencias descartadas: son cosas distintas.
Fuente: Ceraso A, Lin JJ, Schneider-Thoma J, Siafis S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM, Leucht S. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2020, n.º 8, art. CD008016 (doi:10.1002/14651858.CD008016.pub3). Actualiza la versión de 2012 de la misma revisión. DME = diferencia de medias estandarizada. La certeza se expresa según GRADE.
La nomenclatura basada en neurociencia (NbN) sustituye la etiqueta histórica por lo único que describe al fármaco: su dominio farmacológico (sobre qué sistema actúa) y su modo de acción (qué le hace). Fíjate en lo que revela la tabla: la clorpromazina y la tioridazina —de «primera generación»— son antagonistas D2/5-HT2, es decir, el mismo patrón que se atribuye a la «segunda». La frontera entre generaciones no separa farmacología: separa décadas.
| Etiqueta antigua | Dominio farmacológico | Modo de acción | Fármacos |
|---|---|---|---|
| 1.ª generación | Dopamina | Antagonista (D2) | flufenazina, haloperidol, perfenazina, pimozida, sulpirida, zuclopentixol, loxapina |
| 1.ª generación | Dopamina, serotonina | Antagonista (D2, 5-HT2) | clorpromazina, flupentixol, pipotiazina, tioridazina, trifluoperazina |
| 2.ª generación | Dopamina | Antagonista (D2) | amisulprida (a dosis baja, antagonista dopaminérgico presináptico) |
| 2.ª generación | Serotonina, dopamina | Antagonista (5-HT2, D2) | asenapina, blonanserina, iloperidona, lumateperona, lurasidona, olanzapina, paliperidona, perospirona, risperidona, sertindol, ziprasidona, zotepina |
| 2.ª generación | Dopamina, noradrenalina, serotonina | Antagonista (5-HT2, α1, α2, D2) | clozapina, quetiapina |
| 2.ª generación | Dopamina, serotonina | Agonista parcial (D2, 5-HT1A) y antagonista (5-HT2A) | aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina |
| 2.ª generación | Serotonina | Antagonista | pimavanserina* |
Los fármacos en azul tienen ficha propia en este material.
* La pimavanserina está aprobada solo para las alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson.
Fuente: Neuroscience-based Nomenclature, https://nbn2r.com/,
recogida en la tabla 1 de Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78.
doi:10.1176/appi.ajp.20240738. Traducción y disposición propias.
El mismo termómetro que en las fichas, con todas las moléculas juntas. Léelo en horizontal: D2 lo tienen todos (por eso son antipsicóticos); las columnas de la derecha —5-HT2C, H1, M1— anticipan el peso, la sedación y los efectos anticolinérgicos. Ahí se juega buena parte del perfil de cada uno.
| Fármaco | D2 | 5-HT2A | 5-HT2C | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Haloperidol 1958 | +++ | + | · | · | · | ++ |
| Clorpromazina 1950 | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | +++ |
| Clozapina 1958 | + | ++ | ++ | +++ | +++ | +++ |
| Olanzapina déc. 1980 | ++ | +++ | ++ | +++ | ++ | ++ |
| Risperidona déc. 1980 | +++ | ++++ | ++ | +++ | · | +++ |
| Quetiapina déc. 1980–90 | + | ++ | + | +++ | + | ++ |
| Aripiprazol déc. 1990 | +++ | ++ | ++ | ++ | · | ++ |
| Ziprasidona déc. 1990 | +++ | ++++ | ++++ | ++ | · | ++ |
| Lurasidona ~2003 | +++ | +++ | + | — | — | ++ |
| Lumateperona ~2010 | ++ | ++++ | — | — | — | ++ |
| Cariprazina ~2004 | ++++ | ++ | + | ++ | — | + |
| Brexpiprazol ~2006 | ++++ | ++++ | ++ | ++ | — | ++++ |
Un punto (·) significa que la fuente no recoge ese receptor para esa molécula. La escala es categórica: Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018 (compilación de PDSP e iPHACE; Ki <1 nM = ++++; 1–10 = +++; 10–100 = ++; 100–1.000 = +). Para el detalle completo, incluidos D3, D4, 5-HT1A, 5-HT7, M3 y α2, entra en la ficha de cada fármaco.
Cada columna se colorea por separado: el azul marca el mejor de esa columna y el rojo el peor. Lee las filas en horizontal — ningún fármaco gana en todo, y esa es justamente la idea.
| Fármaco | EficaciaSMD | AcatisiaOR | Anticolinérg.OR | Prolactinang/mL | ParkinsonismoOR | QTcms | SedaciónOR | Pesokg |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Amisulprida | -0,73 | 2,62 | 1,57 | 26,87 | 1,53 | 14,10 | 1,59 | 0,84 |
| Aripiprazol | −0,41 a −0,43 | 2,01 | 1,32 | -7,10 | 1,37 | -0,43 | 1,49 | 0,48 |
| Asenapina | -0,39 | 2,49 | 1,12 | 5,05 | 1,24 | 5,60 | 2,27 | 1,21 |
| Brexpiprazol | -0,26 | 1,36 | 0,71 | 0,95 | 1,71 | -1,46 | 1,68 | 0,70 |
| Cariprazina | -0,34 | 3,39 | 1,48 | -3,19 | 2,53 | -1,45 | 1,13 | 0,73 |
| Clorpromazina | -0,44 | 2,71 | 2,79 | 8,70 | 2,47 | — | 2,71 | 2,37 |
| Clozapina | -0,89 | 0,17 | 2,35 | — | 0,44 | — | 3,28 | 1,89 |
| Haloperidol | -0,47 | 4,12 | 1,54 | 18,49 | 3,99 | 1,69 | 1,99 | 0,54 |
| Iloperidona | -0,33 | 0,72 | 3,07 | 4,79 | 1,62 | 6,93 | 1,38 | 2,18 |
| Lurasidona | -0,36 | 4,33 | 1,15 | 7,04 | 2,15 | -2,21 | 1,80 | 0,32 |
| Olanzapina | -0,56 | 0,99 | 2,03 | 4,47 | 1,02 | 4,29 | 2,27 | 2,78 |
| Paliperidona | -0,49 | 1,49 | 1,45 | 48,51 | 1,72 | 1,21 | 1,35 | 1,49 |
| Perfenazina | -0,56 | 4,94 | 1,34 | — | 3,18 | — | 1,11 | 0,72 |
| Quetiapina | -0,42 | 1,01 | 4,53 | -1,17 | 1,06 | 3,43 | 3,59 | 1,94 |
| Risperidona | -0,55 | 2,89 | 1,33 | 37,98 | 1,96 | 4,77 | 2,11 | 1,44 |
| Sertindol | -0,40 | 0,71 | 1,37 | 10,12 | 0,91 | 23,90 | 1,40 | 2,47 |
| Ziprasidona | −0,41 a −0,46 | 2,19 | 1,35 | 2,75 | 1,83 | 9,70 | 3,14 | -0,16 |
Cómo leer esto. El color compara dentro de cada columna, no entre columnas: un rojo en QTc y un rojo en peso no son el mismo problema.
El guion (—) indica que no hay dato suficiente; en la prolactina de la clozapina, los autores lo excluyeron por un artefacto de los estudios de origen.
En el aripiprazol y la ziprasidona la eficacia aparece como rango: distintas lecturas del mismo metaanálisis dan −0,41/−0,43 y −0,41/−0,46 respectivamente, y preferimos mostrar ambas antes que elegir una sin poder justificarlo.
Datos: Huhn M, et al. Lancet. 2019;394:939-51. doi:10.1016/S0140-6736(19)31135-3,
recogidos en la figura 4 de Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78. doi:10.1176/appi.ajp.20240738.
La figura original no se reproduce: esta es una visualización propia de los mismos datos.
Afinidad, actividad intrínseca y efectos adversos de los tres «terceros». Ojo: la afinidad y la actividad intrínseca no coinciden. Por afinidad por D2 manda el brexpiprazol; por actividad intrínseca —lo que de verdad «activa»— manda el aripiprazol.
| Aripiprazol | Brexpiprazol | Cariprazina | |
|---|---|---|---|
| Afinidad · Ki (nM) — cuanto menor, mayor afinidad | |||
| D2 | 0,34 | 0,30 | 0,49 |
| D3 | 0,8 | 1,1 | 0,08 |
| 5-HT1A | 1,7 | 0,12 | 2,6 |
| 5-HT2A | 3,4 | 0,47 | 19 |
| Actividad intrínseca (% de agonismo) | |||
| D2 | 60 % | 45 % | 30 % |
| D3 | 28 % | 15 % | 71 % |
| 5-HT1A | 73 % | 60 % | 39 % |
| Efectos adversos (posición relativa entre los tres) | |||
| Acatisia | media | la más baja | la más alta (dosis-dep.) |
| Aumento de peso | bajo | moderado (el mayor) | bajo |
| Prolactina | muy baja | baja-media | muy baja |
| Náuseas | sí | las menores | sí |
| Activación / insomnio | la mayor | baja | baja |
| Impulsos (ICD) | la mayor señal | baja | baja |
Fuente: Mohr P, Masopust J, Kopeček M. Front Psychiatry 2022;12:781946 (Tablas 1 y 6).
Gradación de los efectos metabólicos según el metaanálisis en red de Pillinger 2020. Nota importante de honestidad: esos datos son a ~6 semanas y el peso original está en kg frente a placebo (de −0,23 kg con haloperidol a +3,01 kg con clozapina), no en «% a 6 meses» —un dato que no proviene de una sola fuente homogénea—; a 6 meses la ganancia real es mayor. Uso aquí la gradación cualitativa, que es lo comparable de forma fiable.
| Antipsicótico | Peso | Colesterol total | LDL | HDL |
|---|---|---|---|---|
| Clozapina | ↑↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↓ |
| Olanzapina | ↑↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↓ |
| Quetiapina | ↑↑ | ↑ | ↑ | ↔ |
| Clorpromazina | ↑↑ | ↑ | ↑ | ↔ |
| Risperidona | ↑↑ | ↑ | ↔ | ↔ |
| Paliperidona | ↑↑ | ↑ | ↔ | ↔ |
| Asenapina | ↑ | ↔ | ↔ | ↔ |
| Amisulprida | ↑ | ↔ | ↔ | ↓ |
| Brexpiprazol | ↑ | ↔ | ↔ | ↑ |
| Aripiprazol | ↑ | ↔ | ↔ | ↑ |
| Cariprazina | ↑ | ↓ | ↓ | ↔ |
| Ziprasidona | ↑ | ↔ | ↔ | ↔ |
| Lurasidona | ↑ | ↔ | ↔ | ↔ |
| Haloperidol | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ |
↑↑↑ marcado · ↑↑ notable · ↑ leve · ↔ neutro · ↓ reduce. La cariprazina baja el LDL y el colesterol total; el aripiprazol y el brexpiprazol suben el HDL; la lurasidona reduce la glucosa. La tioridazina y la pipotiazina (fenotiazinas de baja potencia) se parecen a la clorpromazina; los de 1.ª generación de alta potencia (flufenazina, trifluoperazina, perfenazina) son benignos como el haloperidol. La lumateperona y la xanomelina/trospio no estaban en Pillinger: su perfil metabólico es mínimo (la xanomelina, por su mecanismo muscarínico, no da el aumento de peso típico del bloqueo D2). Fuente: Pillinger T, et al. Lancet Psychiatry 2020;7:64-77.
Cada molécula pasa por unas enzimas hepáticas y no por otras. Lo que comparten explica sus interacciones; lo que las separa, por qué a dos fármacos «parecidos» les afecta el tabaco, un metabolizador lento o un inhibidor de forma tan distinta.
Casi todo el peso de las interacciones de los antipsicóticos está aquí: son «víctimas». El grupo del CYP1A2 (clozapina, olanzapina) es el sensible al tabaco, que induce esa enzima: empezar o dejar de fumar cambia los niveles de forma clínicamente importante.
§ La olanzapina se elimina también por glucuronidación (UGT). ¶ La ziprasidona se metaboliza sobre todo por aldehído oxidasa, una vía que NO es del citocromo P450 (y por eso apenas tiene interacciones farmacocinéticas); solo un tercio pasa por CYP3A4. La risperidona (2D6) genera paliperidona, un metabolito activo. La clozapina depende sobre todo de CYP1A2. La lurasidona (3A4) exige tomarse con comida (≥350 kcal) y está contraindicada con inhibidores o inductores potentes de 3A4; la lumateperona (3A4 + glucuronidación) es un comprimido de dosis fija y también evita los inhibidores/inductores potentes de 3A4. La cariprazina (3A4 predominante, con algo de 2D6) genera el metabolito didesmetil-cariprazina, de semivida de semanas: hay que reducir la dosis con inhibidores potentes de 3A4 y contar con que sus efectos entran y salen muy despacio. El brexpiprazol usa 2D6 y 3A4: ajustar en metabolizadores lentos de 2D6 y con inhibidores potentes de una u otra vía.
A diferencia de los ISRS, los antipsicóticos de este material no son inhibidores potentes de ningún CYP: rara vez suben las concentraciones de otros fármacos. El sentido de la interacción va casi siempre al revés —hacia ellos— por lo que la historia importante es la del sustrato.
Dos matices con dirección clínica clara: el TABACO induce CYP1A2 y baja la clozapina y la olanzapina (empezar a fumar puede quitarles eficacia; dejarlo, provocar toxicidad); y la FLUVOXAMINA, inhibidor potente de 1A2, hace lo contrario y dispara sus niveles. En ambos casos el antipsicótico es la víctima, no el causante.
Asignaciones de sustrato e inhibición: Flockhart DA, et al. Drug Interactions Flockhart Table™, Division of Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine (drug-interactions.medicine.iu.edu), y fichas técnicas de la FDA/EMA. La potencia (potente / moderado / leve) sigue la clasificación de esa tabla. Disposición propia.
Cifras de grupo frente a placebo, por indicación. En esquizofrenia el efecto es pequeño-mediano en el episodio agudo pero muy grande en el mantenimiento: es el mismo grupo el que da uno de los NNT más bajos de toda la psiquiatría (prevención de recaída) y uno de los balances más difíciles (demencia).
| Indicación | NNT tratar para un beneficio | NNH abandono por efecto adverso | De dónde sale |
|---|---|---|---|
| Esquizofrenia · episodio agudo | ≈ 6 respuesta · ≈ 8 buena respuesta | ver mapa de calor ▾ | Solo una minoría alcanza buena respuesta: 23% con fármaco frente a 14% con placebo, lo que da un <strong>NNT de 11</strong> —1 dividido por la diferencia de 0,09—; el NNT de 8 que circula en algunos resúmenes no se reproduce desde estos dos porcentajes. El daño (movimiento, sedación, peso, prolactina, QTc) se ve molécula a molécula en el mapa de calor de más abajo. |
| Esquizofrenia · mantenimiento | 3 recaída · 8 hospitalización | 20 movimiento · 25 peso | Uno de los NNT más bajos de toda la medicina: entre los 7 y los 12 meses recae el 24% con fármaco frente al 61% con placebo (RR 0,38; IC 95% 0,32-0,45; NNTB 3; certeza alta). La hospitalización también baja, pero con un NNT mayor porque el riesgo basal es menor (7% frente a 18%; RR 0,43; NNTB 8). El beneficio se contrapesa con los daños, que también tienen número: NNH 20 para trastornos del movimiento (14% frente a 8%) y 25 para aumento de peso (9% frente a 6%). La evidencia llega hasta unos 2 años. OJO con las cifras: la revisión entera son 75 ECA y 9.145 pacientes, pero el dato de recaída procede de 30 de ellos (n=4.249) y el de hospitalización de 21 (n=3.558); no todos los ensayos miden todo. Fuente: Ceraso A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2020;8(8):CD008016. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008016.pub3 |
| Manía aguda | ≈ 6 respuesta (agrupado) | acatisia ≈ NNT | Por molécula, NNT de respuesta: risperidona 4, olanzapina 5, aripiprazol 5, quetiapina 6, ziprasidona 7, cariprazina 5–7, asenapina 8. El NNH de acatisia es del mismo orden que el NNT de respuesta. |
| Depresión bipolar I | quetiapina 6 · lurasidona 5 · cariprazina 10 | náusea, acatisia | NNT de remisión (monoterapia). Solo quetiapina, lurasidona, cariprazina, lumateperona y la combinación olanzapina-fluoxetina superan a placebo; las guías CANMAT/ISBD sitúan en primera línea a quetiapina y lurasidona. La lumateperona (aprobada en 2021, monoterapia y coadyuvante) destaca por su tolerabilidad metabólica. |
| Depresión unipolar · coadyuvante | 9 remisión · OFC 19 | ver aviso ▾ | Añadidos a un antidepresivo en depresión resistente (aripiprazol, quetiapina, risperidona): NNT de remisión 9; la combinación olanzapina-fluoxetina, 19. En esta indicación heredan el recuadro negro de suicidalidad de los antidepresivos. |
Sobre la columna del NNH. El mantenimiento bipolar no aparece con NNT propio: aripiprazol, quetiapina, olanzapina y la risperidona inyectable de larga duración tienen aprobación, y añadir un antipsicótico a un estabilizador reduce las recurrencias (CANMAT/ISBD), pero sin una cifra de grupo tan limpia como la de la esquizofrenia. Preferimos declararlo.
Todos los antipsicóticos —de primera y de segunda generación— llevan el recuadro negro de la FDA por aumento de mortalidad cuando se usan para los síntomas conductuales de la demencia en ancianos. Hay que distinguir dos cifras que suelen confundirse. La <strong>advertencia de la FDA</strong> habla de un 4,5% de muertes con antipsicótico frente a un 2,6% con placebo, sobre 17 ensayos: un exceso absoluto de 1,9 puntos, NNH de muerte en torno a 50. El <strong>metaanálisis publicado de Schneider</strong>, que es el que se cita como fuente académica, encontró cifras algo menores: <strong>3,5% frente a 2,3%</strong> (118 muertes de 3353 frente a 40 de 1757), con una odds ratio de <strong>1,54</strong> (IC 95% 1,06-2,23; p=0,02) en 15 ensayos. No son el mismo análisis y no deben mezclarse. También aumentan los ictus. Ninguno de estos fármacos tiene aprobación de la FDA para la demencia; el detalle de dosis y eficacia está en las fichas de aripiprazol y risperidona.
Advertencia de salud pública de la FDA (17 ensayos) y Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA. 2005;294(15):1934-43. https://doi.org/10.1001/jama.294.15.1934 (15 ensayos, 3353 con fármaco y 1757 con placebo).
Los antipsicóticos aprobados como coadyuvantes de la depresión (aripiprazol, quetiapina de liberación prolongada, cariprazina y la combinación olanzapina-fluoxetina) heredan, en esa indicación, el recuadro negro de suicidalidad de los antidepresivos: riesgo aumentado en menores de 25 años, neutro después. No aplica a su uso en esquizofrenia o manía.
Recuadro negro de los antidepresivos (FDA), extendido a los antipsicóticos con indicación en depresión.
Cómo leer un NNT. «NNT 7» significa que hay que tratar a 7 personas para que una más responda que con placebo; no que 1 de cada 7 se beneficie y el resto no. El NNT sube cuando el placebo funciona mucho —lo habitual en depresión y ansiedad— y baja cuando la enfermedad no remite sola. Estas son cifras de grupo: dentro de cada grupo, cada molécula tiene su propio balance.
«Carlos trajo pan para freír huevos tibios.» Ordenados de menor a mayor potencia: primero los de baja potencia (clorpromazina, tioridazina), luego los de potencia media-alta. A menor potencia, más efectos anticolinérgicos y sedación; a mayor potencia, más efectos motores. Si te sirve más otra frase con el mismo orden: «Clara tiene pis, le da pereza y no le fluye hablar tranquilamente».
La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.
Clorpromazina
Dopamina — receptor D2 (además H1, α1, M1, 5-HT2) · Antagonista del receptor
Tioridazina
Dopamina — receptor D2 (marcada actividad muscarínica y α1) · Antagonista del receptor
Pipotiazina
Dopamina D2 · Antagonista del receptor
Perfenazina
Dopamina — receptor D2 · Antagonista del receptor
Flufenazina
Dopamina — receptor D2 · Antagonista del receptor
Haloperidol
Dopamina — receptor D2 · Antagonista del receptor
Trifluoperazina
Dopamina — receptor D2 · Antagonista del receptor
Ordenados por afinidad por D2 (Ki), de mayor a menor: brexpiprazol 0,30 → aripiprazol 0,34 → cariprazina 0,49. Pero la afinidad no lo dice todo: la actividad intrínseca en D2 corre al revés (aripiprazol 60 % > brexpiprazol 45 % > cariprazina 30 %), y es la que explica que el aripiprazol sea el más «activador». La cariprazina prefiere el receptor D3 (Ki 0,08) —de ahí su efecto sobre los síntomas negativos— y es la que más acatisia produce, dosis-dependiente; el brexpiprazol, con la menor actividad intrínseca, la que menos. La eficacia antipsicótica aguda de los tres es comparable (Mohr, Masopust y Kopeček, 2022).
La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.
La clozapina (multirreceptorial, patrón de referencia en la esquizofrenia resistente) y la xanomelina-trospio (agonista muscarínico M1/M4, sin bloqueo directo de D2). Ninguno encaja en el molde «antagonista D2» ni en el de «agonista parcial».
La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.
Añaden antagonismo de 5-HT2A. Menos efectos motores que la 1.ª generación, pero el problema se desplaza a lo metabólico. La paliperidona va justo tras la risperidona porque es su metabolito activo (9-hidroxirisperidona). La amisulprida (benzamida) y la asenapina (multirreceptorial, sublingual) van juntas. Y los dos últimos —lurasidona y ziprasidona— hay que tomarlos con comida, o no se absorben.
La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.
Brexpiprazol
Dopamina D2 y D3 (agonismo parcial); serotonina 5-HT1A (agonismo parcial); 5-HT2A y α1B/α2C (antagonismo) · Agonista parcial de D2/D3 y 5-HT1A; antagonista potente de 5-HT2A y α1B/α2C
Aripiprazol
Dopamina D2 y serotonina 5-HT1A (agonismo parcial); 5-HT2A (antagonismo) · Agonista parcial del receptor
Cariprazina
Dopamina D3 y D2 (agonismo parcial, con preferencia por D3); serotonina 5-HT1A; 5-HT2B · Agonista parcial de D3/D2 y 5-HT1A; antagonista de 5-HT2B
Clozapina
Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (perfil multirreceptorial amplio) · Antagonista del receptor
Xanomelina / trospio
Acetilcolina (receptores muscarínicos M1 y M4) · Agonista del receptor (xanomelina); el trospio es antagonista muscarínico periférico
Olanzapina
Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (perfil amplio: H1, M, α1) · Antagonista del receptor
Risperidona
Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A · Antagonista del receptor
Paliperidona
Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A · Antagonista del receptor
Quetiapina
Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (ocupación dependiente de la dosis) · Antagonista del receptor
Lumateperona
Serotonina 5-HT2A; dopamina D2 y D1; transportador de serotonina (SERT) · Antagonista de 5-HT2A y del SERT; agonista parcial presináptico y antagonista postsináptico de D2
Amisulprida
Dopamina D2 y D3 (y serotonina 5-HT7) · Antagonista del receptor (bimodal según la dosis)
Asenapina
Serotonina (5-HT2A/2C/7) y dopamina (D2/D3), con α y H1 · Antagonista del receptor (multirreceptorial)
Lurasidona
Dopamina D2; serotonina 5-HT2A, 5-HT7 y 5-HT1A · Antagonista de D2, 5-HT2A y 5-HT7; agonista parcial de 5-HT1A
Ziprasidona
Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (además 5-HT1A/1D, y recaptación de 5-HT y NA) · Antagonista del receptor
Qué dosis de cada fármaco equivale, más o menos, a 10 mg/día de olanzapina en un adulto con esquizofrenia, moderadamente sintomático y no resistente al tratamiento. Sirve para orientar un cambio de fármaco; no es una calculadora y no predice ni la respuesta ni la tolerancia de un paciente concreto. La última columna es la confianza que los propios expertos declararon: conviene mirarla antes que la cifra.
| Fármaco | ≡ olanzapina 10 mg/día la mitad de lo publicado |
Cifra publicada ≡ 20 mg/día |
Confianza |
|---|---|---|---|
| 1.ª generación | |||
| Clorpromazina | 300 mg/día | 600 1 | media |
| Tioridazina | 250 mg/día | 500 1 | media |
| Perfenazina | 15 mg/día | 30 1 | media |
| Trifluoperazina | 10 mg/día | 20 1 | media |
| Flufenazina | 6 mg/día | 12 1 | media |
| Haloperidol | 5 mg/día | 10 2 | alta |
| Pipotiazina (palmitato, depot) | 50 mg por inyección cada 28 días | 100 1 | media |
| 2.ª generación | |||
| Quetiapina | 375 mg/día | 750 2 | alta |
| Amisulprida | 350 mg/día | 700 1 | media |
| Clozapina | 200 mg/día | 400 1 | alta |
| Ziprasidona | 80 mg/día | 160 2 | media |
| Lurasidona | 60 mg/día | 120 2 | media |
| Lumateperona | 21 mg/día | 42 2 | baja |
| Aripiprazol | 15 mg/día | 30 2 | alta |
| Asenapina | 10 mg/día | 20 2 | media |
| Olanzapina | 10 mg/día (referencia) | 20 2 | — |
| Paliperidona | 6 mg/día | 12 2 | alta |
| Risperidona | 3 mg/día | 6 2 | alta |
| Cariprazina | 3 mg/día | 6 2 | media |
| Brexpiprazol | 2 mg/día | 4 2 | media |
| Xanomelina/trospio | sin estimación publicada | — | — |
Cuidado con esta división por dos. Los dos estudios de consenso preguntaron por la dosis equivalente a 20 mg/día de olanzapina, no a 10. La primera columna es esa cifra dividida entre dos, y por eso se muestra al lado la publicada: para que se pueda comprobar. La operación es cómoda, pero hay que saber que la equivalencia de dosis no es lineal: la curva dosis-respuesta es hiperbólica y se aplana, así que la mitad de la dosis no produce la mitad del efecto ni conserva exactamente la equipotencia entre moléculas. Los propios autores advierten de que estas tablas no deben usarse como calculadora. Tómese la columna de 10 mg como una orientación de magnitud, no como una conversión exacta.
Por qué cambiaron estas cifras. Hasta la v5.43.0 esta tabla tomaba como referencia 5 mg/día de haloperidol y sus números no se podían reproducir desde las fuentes que citaba. Ahora la columna «cifra publicada» se copia literalmente de las tablas de origen y todo lo demás sale de ella.
1 Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-1). Am J Psychiatry. 2010;167(6):686-93 (tabla 1 para los orales; tabla 3 para el palmitato de pipotiazina). Método Delphi en dos etapas, 43 expertos de 18 países.
2 McAdam MKT, Baldessarini RJ, Murphy AL, Gardner DM. Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-2). J Psychopharmacol. 2023;37(10):982-91. doi:10.1177/02698811231205688 (tabla 1). Actualiza el anterior con 72 expertos de 24 países; donde los dos difieren, aquí manda el más reciente.
Huecos declarados. No figuran en las tablas de consenso la pipotiazina por vía oral, la lumateperona ni la xanomelina/trospio. El caso de la xanomelina/trospio es además cualitativamente distinto: no bloquea D2, así que una equivalencia calculada por bloqueo dopaminérgico sencillamente no le aplica. No es que falte el dato: es que la pregunta no tiene sentido para ese fármaco.
La xanomelina/trospio no figura en ninguno de los dos, y además no bloquea el receptor D2: la equivalencia por bloqueo dopaminérgico ni siquiera le aplicaría.
Diez preguntas para repasar la clase: cinco de primer orden, tres de análisis y dos casos clínicos. Pulsa cada pregunta para ver la respuesta.
El receptor D2 de dopamina: lo bloquean (antagonistas) o lo agonizan parcialmente (aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina).
Los de segunda generación añaden antagonismo de 5-HT2A (o agonismo parcial de D2): producen menos efectos motores, pero el problema se desplaza a lo metabólico.
La clozapina, aunque su carga de efectos adversos y de controles hace que se infrautilice.
La respuesta antipsicótica aparece hacia el 65 % de ocupación; los efectos extrapiramidales, por encima del 80 %.
La olanzapina y la clozapina.
Porque 2–5 mg/día ya alcanzan un 60–80 % de ocupación D2 (la ventana terapéutica). Por encima del 80 % solo se añaden efectos extrapiramidales, sin más beneficio antipsicótico.
Por su altísima afinidad por el receptor D3 (Ki 0,08) y su agonismo parcial preferente en D3 (71 % de actividad intrínseca), asociado a la mejoría de los síntomas negativos.
Aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, lurasidona o ziprasidona, de perfil metabólico benigno; la lurasidona incluso reduce la glucosa y la cariprazina baja el LDL.
Discinesia tardía. Se puede añadir un inhibidor de VMAT2 (valbenazina o deutetrabenazina), que reduce la dopamina vesicular, y valorar cambiar a un antipsicótico de menor riesgo de efectos motores.
Porque la hipomotilidad intestinal (íleo paralítico o perforación) es la principal causa de muerte por clozapina, por encima de la agranulocitosis. Requiere evaluación y laxantes profilácticos.
Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.
© 2026 PsiquiaTropical. All rights reserved.