El tratamiento farmacológico del TAG tiene una particularidad que conviene tener presente antes de elegir: el beneficio depende de la gravedad basal. Con datos individuales de 3430 pacientes, la diferencia frente a placebo pasa de 1,4 puntos de la HAM-A en un cuadro leve a 4,0 puntos en uno grave. En cuadros leves la relación beneficio-riesgo puede ser desfavorable. La segunda particularidad es de escala: ningún fármaco supera al placebo por más de 3,6 puntos en una escala de 0 a 56, así que las diferencias entre fármacos son pequeñas y la elección se guía sobre todo por tolerabilidad, comorbilidad y por si el fármaco tiene ensayos propios en esta indicación o solo se apoya en su clase.
MedidaDiferencia de medias en la HAM-A frente a placebo
PoblaciónAdultos ambulatorios con TAG
AlcanceRango de los cuatro fármacos con mejor perfil conjunto de eficacia y aceptabilidad (duloxetina, pregabalina, venlafaxina, escitalopram) en una red de 89 ensayos y 25 441 pacientes. No es el efecto de una molécula aislada ni de una clase.
La quetiapina tiene el mayor efecto de toda la red (−3,60) y aun así no es de primera línea: su odds ratio de abandono frente a placebo es 1,44. Eficacia y utilidad clínica no son lo mismo.
Slee A, et al. Lancet 2019;393(10173):768-77. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31793-8
En la práctica se prescribe fluvoxamina o citalopram para el TAG con la misma naturalidad que escitalopram, y la diferencia entre ellos no es de mecanismo: es que a unos se les hicieron los ensayos y a otros no. Esta tabla separa las dos cosas.
| Etiqueta | Significa |
|---|---|
| Propia | Hay ensayos aleatorizados controlados con placebo de ese fármaco en TAG |
| Propia, discordante | Los hay, pero unos salen positivos y otros negativos |
| Propia, débil | Los hay, pero pequeños, antiguos o con alto riesgo de sesgo |
| De clase | No hay ensayo del fármaco en TAG. Lo que se afirma viene de la clase, de otro trastorno, o de estudios abiertos |
| Fármaco | Evidencia | Cifra que la resume | Fuente |
|---|---|---|---|
| Duloxetina | Propia | DM −3,13 (ICr −4,13 a −2,13); recaída 13,7 % frente a 41,8 % | Slee 2019; Davidson 2008 |
| Pregabalina | Propia | DM −2,79 (ICr −3,69 a −1,91); efecto ya en la semana 1 | Slee 2019; Pande 2003 |
| Venlafaxina XR | Propia | DM −2,69 (ICr −3,50 a −1,89) | Slee 2019 |
| Escitalopram | Propia | DM −2,45 (ICr −3,27 a −1,63) | Slee 2019 |
| Paroxetina | Propia | Respuesta 62–68 % frente a 46 %; recaída 10,9 % frente a 39,9 % | Rickels 2003; Stocchi 2003 |
| Sertralina | Propia | HAM-A −11,7 frente a −8,0; respuesta 59,2 % frente a 48,2 % | Allgulander 2004; Brawman-Mintzer 2006 |
| Quetiapina XR | Propia | DM −3,60, la mayor de la red; NNH de abandono = 5 | Slee 2019; Wang 2010 |
| Agomelatina | Propia (2 ECA) | Remisión OR 2,70 (1,74–4,19); diferencia 4,71 puntos | Kong 2020; Stein 2014 |
| Benzodiacepinas | Propia | Todas > placebo, sin diferencias entre sí; lorazepam el peor tolerado | Fernandes 2025; Kong 2020 |
| Silexan (aceite de lavanda) | Propia | −14,1 frente a −9,5; la paroxetina no separó del placebo en ese ensayo | Kasper 2014 |
| Buspirona | Propia, antigua | NNT 4,4 (IC 2,16–15,4); peor si hubo benzodiacepina reciente | Chessick 2006; DeMartinis 2000 |
| Trazodona | Propia, 1993 | Mejoría 69 % frente a 47 % con placebo | Rickels 1993 |
| Imipramina | Propia, 1993 | Mejoría 73 %; retirada de benzodiacepinas 82,6 % | Rickels 1993; Rickels 2000 |
| Vortioxetina | Propia, discordante | 2 positivos frente a 3 negativos; SMD −0,118 | Orsolini 2016; Pae 2015 |
| Vilazodona | Propia, débil | NNT 10; peor aceptabilidad que el placebo | Zareifopoulos 2017; He 2019 |
| Hidroxizina | Propia, sesgada | OR 0,30, pero alto riesgo de sesgo; no recomendable de 1.ª línea | Guaiana 2010 |
| Olanzapina | Propia, mínima | 24 pacientes; +11 libras en 6 semanas | Pollack 2006 |
| Fluoxetina | De clase | 15 ensayos abiertos; no superó al placebo en He 2019 | Zou 2013; He 2019 |
| Mirtazapina | De clase / abierto | Solo abierto (n = 44); fracasó en ansiedad social | Gambi 2005; Schutters 2010 |
| Citalopram | De clase | Serie retrospectiva de 13 pacientes | Varia 2002 |
| Fluvoxamina | De clase | Cero ECA en TAG; los ensayos son de ansiedad social | Asakura 2006 |
| Desvenlafaxina | De clase | Solo síntomas de ansiedad dentro de ensayos de depresión | Tourian 2010 |
| Bupropión | De clase | Piloto de 24 pacientes, sin brazo de placebo | Bystritsky 2008 |
| Aripiprazol | De clase | Solo abierto, 13 pacientes con TAG | Hoge 2008 |
| Gabapentina | Hueco | Ningún ECA localizado en TAG | — |
Cinco síntesis en red que no coinciden en quién gana
| Síntesis | Base | Desenlace | Resultado destacado |
|---|---|---|---|
| Slee 2019 (Lancet) | 89 ensayos, 25 441 pacientes, 22 fármacos | Cambio en HAM-A | Duloxetina −3,13 |
| Kong 2020 | 30 estudios, 32 ECA, 13 338 pacientes | Remisión (HAM-A ≤ 7) | Agomelatina OR 2,70 |
| He 2019 | 41 ECA, 11 fármacos de primera línea | Cambio en HAM-A | Duloxetina y escitalopram |
| Chen 2019 | 91 artículos, 14 812 pacientes | Fármaco frente a psicoterapia | Ninguna psicoterapia superó al placebo psicológico |
| Fernandes 2025 | 56 estudios, 7556 pacientes, solo benzodiacepinas | Eficacia y tolerabilidad | Todas > placebo, sin diferencias entre ellas |
Por qué no coinciden. Slee mide puntos de HAM-A; Kong mide remisión, que es un umbral y por tanto premia a los fármacos que empujan a los pacientes justo por encima de la línea; He restringe la red a once fármacos de primera línea. Tres preguntas distintas producen respuestas distintas con los mismos ensayos por debajo. Un ranking de metaanálisis en red no es un hecho: es una consecuencia del desenlace que se eligió.
Tres cosas que cambian lo que se enseña
Con la quetiapina, subir la dosis no mejora nada. En Khan (n = 951), 300 mg/día no separó del placebo mientras 50 mg (−13,31) y 150 mg (−13,54) sí lo hicieron frente a −11,10; en Merideth (n = 854), 300 mg separó pero menos que 150. Lo que coincide en ambos no es que la dosis alta falle, sino que la curva dosis-respuesta no es ascendente. Y su NNH de abandono por efectos adversos en TAG es 5, el peor de todas las indicaciones estudiadas del mismo fármaco — por delante de depresión bipolar (9), depresión resistente (8) y depresión mayor (9), y en esquizofrenia y manía ni siquiera aumentaba de forma significativa. El mismo fármaco es mucho peor tolerado por pacientes ansiosos que por pacientes psicóticos.
Un ensayo donde el comparador aprobado no separó del placebo. En el estudio del Silexan (n = 539), el aceite de lavanda superó al placebo con ambas dosis (p < 0,01) mientras la paroxetina solo mostró tendencia (p = 0,10) en el análisis principal, alcanzando significación únicamente en casos observados. Puede leerse de dos formas —el Silexan funciona, o ese ensayo tuvo poca sensibilidad— y ambas informan. Antes de creerse un resultado negativo hay que preguntar si el ensayo era capaz de detectar algo.
Un número espectacular sin sustancia detrás. En la red de Chen, el grupo de inhibidores de recaptación de noradrenalina y dopamina —esencialmente el bupropión— salió con el mayor tamaño de efecto de todos, SMD −1,84, con un intervalo de credibilidad de −3,05 a −0,62: la firma inconfundible de un único ensayo pequeño. No es un resultado utilizable, y el bupropión no es un tratamiento del TAG. Sirve para ver cómo una red puede producir una cifra deslumbrante sobre casi nada.
Metadatos recuperados de PubMed. Slee A, et al. Lancet 2019;393:768-77 · Kong W, et al. Front Pharmacol 2020;11:580858 · He H, et al. J Psychiatr Res 2019;118:21-30 · Chen TR, et al. J Psychiatr Res 2019;118:73-83 · Fernandes H, et al. Psychother Psychosom 2025;94(5):373-88 · Khan A, et al. J Clin Psychopharmacol 2011;31(4):418-28 · Merideth C, et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27(1):40-54 · Wang Z, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2010;14(1):131-42 · Kasper S, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2014;17(6):859-69
No traslades aquí las conclusiones de la depresión. Los dos resultados que la depresión enseñó a desconfiar se comportan al revés en el TAG: la gravedad basal, que en depresión no moderaba nada al mirar paciente a paciente, aquí sí modera; y el efecto de la psicoterapia se desploma en cuanto el comparador deja de ser una lista de espera. Es el mismo tipo de análisis llegando a conclusiones opuestas en dos trastornos.
1 · Aquí la gravedad sí decide
de Vries hizo en los trastornos de ansiedad lo que Fournier hizo en depresión, y con datos individuales de pacientes. Para el TAG: 8 ensayos, 3430 participantes.
| Gravedad basal (HAM-A) | Diferencia fármaco − placebo | SMD |
|---|---|---|
| 10 (leve) | 1,4 puntos (IC 95 % 0,4 a 2,5) | 0,21 |
| ≥ 30 (grave) | 4,0 puntos (IC 95 % 3,4 a 4,6) o más | 0,45 |
La conclusión de los autores es directa y clínicamente incómoda: en TAG y en trastorno de pánico, con gravedad baja el beneficio es pequeño y la relación beneficio-riesgo puede ser desfavorable.
El mismo trabajo examinó otros cuatro trastornos. La gravedad también modera en pánico, pero no en ansiedad social, TOC ni TEPT: en esos tres el efecto es constante en todo el rango (ansiedad social 16,1 puntos de la escala de Liebowitz, SMD 0,59; TOC 3,4 puntos de la Y-BOCS, SMD 0,39; TEPT 10,3 puntos de la CAPS, SMD 0,41).
Lo que no se puede decir. La tentación de enunciar una regla general —«los fármacos funcionan mejor cuanto más grave»— no tiene apoyo. Depende del trastorno: no moderó en depresión con datos individuales, sí modera en TAG y en pánico, no modera en ansiedad social, TOC ni TEPT.
de Vries YA, et al. Depress Anxiety 2018;35(6):515-22. doi:10.1002/da.22737
2 · El comparador decide el resultado de la psicoterapia
| Szuhany y Simon 2022 | Chen 2019 | |
|---|---|---|
| Diseño | Revisión narrativa | Metaanálisis en red, 91 artículos, 14 812 participantes |
| ISRS / IRSN frente a placebo | SMD −0,55 (IC −0,64 a −0,46) | ISRS −0,67 (−0,90 a −0,43); IRSN −0,54 (−0,79 a −0,30) |
| Psicoterapia | TCC: Hedges g = 1,01 (IC 0,44 a 1,57) | Ninguna intervención psicológica superó al placebo psicológico |
El g de 1,01 de la TCC parece aplastante hasta que se mira su intervalo de confianza, de 0,44 a 1,57: esa amplitud delata pocos estudios y mucha heterogeneidad. Chen, con una red completa, encuentra que frente a un placebo psicológico —no una lista de espera— ninguna psicoterapia se separa.
Esto no significa que la psicoterapia no funcione en TAG. Significa que buena parte de su efecto medido puede atribuirse a factores comunes —atención, expectativa, alianza— y no a la técnica específica. Cualquier cifra de eficacia de psicoterapia publicada sin decir contra qué se comparó es, en la práctica, ininterpretable.
Szuhany KL, Simon NM. JAMA 2022;328(24):2431-45. doi:10.1001/jama.2022.22744 · Chen TR, et al. J Psychiatr Res 2019;118:73-83. doi:10.1016/j.jpsychires.2019.08.014
3 · Predictores de respuesta: hueco declarado
En TAG no existe el estudio. No encontré metaanálisis de datos individuales sobre predictores de respuesta al fármaco, ni un equivalente del análisis de mejoría precoz que en depresión hizo Szegedi con 41 ensayos y 6562 pacientes. Este apartado está vacío en el TAG y lleno en la depresión, y ese contraste no es un descuido: dice dónde está la investigación y dónde no.
Lo único con cifras que localicé no es TAG y lo incluyo solo como pista convergente, no como afirmación. Rifkin-Zybutz analizó a posteriori el ensayo MIR, que añadía mirtazapina a un ISRS o IRSN en depresión resistente en atención primaria, y dividió a los participantes por su GAD-7 basal:
- Con ansiedad generalizada grave (GAD-7 ≥ 16), la mirtazapina superó al placebo en GAD-7 (diferencia ajustada de medias −2,82; IC 95 % −0,69 a −4,95) y en el inventario de depresión de Beck (−6,36; IC 95 % −1,60 a −10,84).
- Con ansiedad nula o leve (GAD-7 ≤ 10), no hubo beneficio ni ansiolítico (0,28; IC −1,05 a 1,60) ni antidepresivo (−0,17; IC −3,02 a 2,68).
Es coherente con de Vries —a más ansiedad basal, más beneficio— pero procede de un análisis post-hoc en pacientes con depresión resistente, no con TAG. Los propios autores lo señalan como limitación.
Un predictor que sí es de TAG, específico de un fármaco y casi nunca enseñado: haber tomado una benzodiacepina en el último mes predice el fracaso de la buspirona. En un análisis de 735 pacientes, quienes venían de una benzodiacepina reciente abandonaron significativamente más y por falta de eficacia — un efecto que no apareció ni en el brazo de benzodiacepina ni en el de placebo. La revisión Cochrane lo recoge: las azapironas son útiles «particularmente en quienes no habían estado con una benzodiacepina». Es gratis de preguntar en consulta.
Rifkin-Zybutz R, et al. J Psychopharmacol 2020;34(12):1342-9. doi:10.1177/0269881120965939 · DeMartinis N, et al. J Clin Psychiatry 2000;61(2):91-4. doi:10.4088/jcp.v61n0203 · Chessick CA, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD006115. doi:10.1002/14651858.CD006115
4 · Farmacogenética
La guía del CPIC de 2023 cubre a la vez depresión y trastornos de ansiedad —dice literalmente que estos fármacos son «tratamientos farmacológicos primarios para el trastorno depresivo mayor y los trastornos de ansiedad»—, así que lo dicho en la ficha de depresión aplica igual aquí: el genotipo informa la dosis (CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6) y los dos genes farmacodinámicos (SLC6A4, HTR2A) no tienen respaldo para uso clínico.
Bousman CA, et al. Clin Pharmacol Ther 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903
Huecos declarados
- Predictores de respuesta en TAG: no hay metaanálisis de datos individuales ni equivalente de la mejoría precoz. No se puede cerrar con lo publicado.
- Síntomas y elección de tratamiento: no existe ningún análisis por síntoma que compare fármaco y psicoterapia en TAG. Habría que hacer el estudio.
- Nadie ha demostrado que predecir sirva. Igual que en depresión: no hay ensayos de asignación de tratamiento guiada por marcador.
- Poblaciones. Ensayos de registro: pocos mayores, casi ninguna comorbilidad, nada de Latinoamérica.
Primera línea
Encabeza el mayor metaanálisis en red de TAG: diferencia de medias en la HAM-A de −3,13 (ICr 95 % −4,13 a −2,13) frente a placebo, con buena aceptabilidad. En prevención de recaídas, tras 26 semanas abiertas los respondedores aleatorizados a seguir recayeron el 13,7 % frente al 41,8 % con placebo. En metaanálisis de 7 estudios y 2674 pacientes: respuesta RR 1,48 (IC 1,34–1,63) y remisión RR 1,60 (IC 1,43–1,80).
Slee A, et al. Lancet 2019;393:768-77. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31793-8 · Davidson JRT, et al. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18(9):673-81. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2008.05.002
Los abandonos por efectos adversos fueron del 13,4 % frente al 5,4 % con placebo en la comparación agrupada con venlafaxina XR. Y conviene fijar la escala: −3,13 puntos en una HAM-A de 0 a 56 es el mayor efecto de toda la red, no un efecto grande.
Allgulander C, et al. J Psychopharmacol 2008;22(4):417-25. https://doi.org/10.1177/0269881108091588
DM −2,79 (ICr −3,69 a −1,91) con buena aceptabilidad. Su rasgo distintivo frente a los ISRS es la velocidad: en el ensayo pivotal separó del placebo ya en la semana 1 (HAM-A −9,2 con 150 mg/día y −10,3 con 600 mg/día, frente a −6,8 con placebo; lorazepam 6 mg/día, −12,0). Tras 12 y 24 semanas, los síntomas de discontinuación fueron bajos y la ansiedad de rebote osciló entre el 0 y el 6 %.
Pande AC, et al. Am J Psychiatry 2003;160(3):533-40. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.160.3.533 · Kasper S, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2014;17(5):685-95. https://doi.org/10.1017/S1461145713001557
Dos huecos que hay que declarar. Baldwin constataba en 2007 que no existía comparación directa publicada con un ISRS; no está verificado si eso sigue siendo cierto hoy. Y hay un número creciente de notificaciones de abuso y dependencia, especialmente preocupante en pacientes con historia de conducta adictiva.
Baldwin DS, Ajel K. Neuropsychiatr Dis Treat 2007;3(2):185-91. https://doi.org/10.2147/nedt.2007.3.2.185 · Both C, et al. Expert Rev Neurother 2013;14(1):29-38. https://doi.org/10.1586/14737175.2014.853617
DM −2,69 (ICr −3,50 a −1,89); remisión OR 2,28 (IC 1,69–3,07). Fue el primer fármaco con indicación simultánea en depresión y TAG. En el ensayo que la comparó con escitalopram, la venlafaxina separó del placebo en el desenlace primario previsto (−2,27; p = 0,01) donde el escitalopram no lo hizo.
Slee A, et al. Lancet 2019;393:768-77. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31793-8 · Bose A, et al. Depress Anxiety 2008;25(10):854-61. https://doi.org/10.1002/da.20355
En ese mismo ensayo, los abandonos por efectos adversos fueron significativamente mayores que con placebo (13 % frente a 5 %; p = 0,03), mientras que con escitalopram no hubo diferencia (7 % frente a 5 %).
Bose A, et al. Depress Anxiety 2008;25(10):854-61. https://doi.org/10.1002/da.20355
El ISRS más estudiado en TAG. DM −2,45 (ICr −3,27 a −1,63) en Slee y −3,2 (ICr −4,2 a −2,2) en He 2019, donde comparte el primer puesto con la duloxetina. Frente a paroxetina a 24 semanas la eficacia fue equivalente (−15,3 frente a −13,3; p = 0,13) pero con muchos menos abandonos por efectos adversos: 6,6 % frente a 22,6 % (p = 0,02).
He H, et al. J Psychiatr Res 2019;118:21-30. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.08.009 · Bielski RJ, et al. Ann Clin Psychiatry 2005;17(2):65-9. https://doi.org/10.1080/10401230590932326
El dato que casi nunca se cita: en el ensayo con brazo de venlafaxina XR, el escitalopram NO alcanzó significación en el desenlace primario con el análisis previsto (LOCF): −1,52, p = 0,09. Solo separó con el análisis de casos observados (−1,92; p = 0,033). Es un ensayo positivo para la venlafaxina y ambiguo para el escitalopram, y aun así el escitalopram encabeza una de las redes.
Bose A, et al. Depress Anxiety 2008;25(10):854-61. https://doi.org/10.1002/da.20355
La de cifras más duras. Con dosis fijas (n = 566): respuesta del 62 % con 20 mg y del 68 % con 40 mg, frente al 46 % con placebo; remisión del 30 % y 36 % frente al 20 %. Y el mejor dato de mantenimiento disponible: de 652 pacientes tratados 8 semanas, los respondedores aleatorizados a seguir o a placebo durante 24 semanas más recayeron el 10,9 % frente al 39,9 % (p < 0,001).
Rickels K, et al. Am J Psychiatry 2003;160(4):749-56. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.160.4.749 · Stocchi F, et al. J Clin Psychiatry 2003;64(3):250-8. https://doi.org/10.4088/jcp.v64n0305
En la red de Slee es eficaz pero mal tolerada frente a placebo, y en comparación directa con escitalopram triplicó los abandonos por efectos adversos (22,6 % frente a 6,6 %).
Slee A, et al. Lancet 2019;393:768-77. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31793-8 · Bielski RJ, et al. Ann Clin Psychiatry 2005;17(2):65-9. https://doi.org/10.1080/10401230590932326
Reducción de la HAM-A de 11,7 frente a 8,0 con placebo (n = 182 y 188), con mejoría tanto del factor psíquico como del somático. Hay incluso un ensayo pediátrico controlado con placebo, aunque con solo 22 niños.
Allgulander C, et al. Am J Psychiatry 2004;161(9):1642-9. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.161.9.1642 · Rynn MA, et al. Am J Psychiatry 2001;158(12):2008-14. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.158.12.2008
En el otro ensayo grande (n = 326) la respuesta fue del 59,2 % frente al 48,2 % con placebo, con p = 0,05 — y los propios autores escriben que las diferencias entre grupos son «relativamente pequeñas». En la red de Slee figura entre los eficaces, pero con la advertencia expresa de que el hallazgo está limitado por tamaños muestrales pequeños.
Brawman-Mintzer O, et al. J Clin Psychiatry 2006;67(6):874-81. https://doi.org/10.4088/jcp.v67n0603
Segunda línea
Dos ensayos controlados con placebo. En el segundo, con brazo de escitalopram como control de sensibilidad, redujo la HAM-A 4,71 puntos más que el placebo (p < 0,0001), con 27,4 puntos porcentuales más de respuesta y 16,8 de remisión. En la red de remisión de Kong sale primera: OR 2,70 (IC 1,74–4,19).
Stein DJ, et al. J Clin Psychiatry 2014;75(4):362-8. https://doi.org/10.4088/JCP.13m08433 · Kong W, et al. Front Pharmacol 2020;11:580858. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.580858
Los propios autores de Kong matizan que el resultado está limitado por tamaños muestrales pequeños. Y la red de 2024 que concluye que «puede considerarse fármaco de elección» encuentra una sola superioridad estadísticamente significativa —frente a pregabalina, OR 2,22 (IC 1,19–4,21)—; frente a todos los demás comparadores los resultados fueron no significativos. La conclusión de ese resumen es más rotunda que sus propios números.
Hood SD, et al. Int Clin Psychopharmacol 2024;40(2):62-74. https://doi.org/10.1097/YIC.0000000000000551
Revisión Cochrane de 36 ensayos y 5908 participantes: superiores al placebo, con un NNT de 4,4 por la escala de impresión clínica global. Sin dependencia ni síndrome de retirada.
Chessick CA, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD006115. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006115
Ese NNT de 4,4 tiene un intervalo de confianza enorme, de 2,16 a 15,4. Pueden ser menos eficaces que las benzodiacepinas y son peor aceptadas. Los estudios duraban de 4 a 9 semanas, uno solo 14. Y el predictor que casi nadie enseña: haber tomado una benzodiacepina en el último mes predice el abandono por falta de eficacia (análisis de 735 pacientes).
DeMartinis N, et al. J Clin Psychiatry 2000;61(2):91-4. https://doi.org/10.4088/jcp.v61n0203
Metaanálisis en red de 56 estudios y 7556 participantes: todas superiores al placebo y sin diferencias significativas entre ellas. En tolerabilidad ninguna se separó del placebo salvo el diazepam (RR 1,61; IC 1,32–1,96). Son también las más rápidas: en el ensayo de Rickels de 1993, el diazepam fue el mejor las dos primeras semanas, sobre todo en síntomas somáticos.
Fernandes H, et al. Psychother Psychosom 2025;94(5):373-88. https://doi.org/10.1159/000546269 · Rickels K, et al. Arch Gen Psychiatry 1993;50(11):884-95. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1993.01820230054005
Esa red solo incluye benzodiacepinas, así que no puede detectar cómo se comparan con el resto del arsenal: en Slee salen eficaces pero mal toleradas, y en Kong el lorazepam es el peor tolerado de toda la red (OR 5,98; IC 2,41–14,87). La recomendación de no usarlas a largo plazo no se basa en falta de eficacia sino en tolerancia, deterioro psicomotor, cambios cognitivos y de memoria, dependencia física y síndrome de retirada — una distinción que se pierde constantemente al enseñarlas.
Kong W, et al. Front Pharmacol 2020;11:580858. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.580858 · Allgulander C, et al. CNS Spectr 2003;8(8 Suppl 1):53-61. https://doi.org/10.1017/s1092852900006945
Tercera línea / especial
El mayor efecto sobre la HAM-A de toda la red de Slee: DM −3,60 (ICr −4,83 a −2,39). En mantenimiento, 432 pacientes aleatorizados a continuar o retirar tras estabilizarse: el riesgo de evento de ansiedad se redujo con un HR de 0,19 (IC 0,12–0,31).
Slee A, et al. Lancet 2019;393:768-77. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31793-8 · Sheehan DV, et al. J Affect Disord 2013;151(3):906-13. https://doi.org/10.1016/j.jad.2013.07.037
Dos motivos para no subirla de línea. El primero, la tolerabilidad: OR de abandono de 1,44 (ICr 1,16–1,80) frente a placebo, y un NNH de abandono por efectos adversos en TAG de 5 — el peor de todas las indicaciones estudiadas del mismo fármaco. El segundo, la curva: en Khan (n = 951) la dosis de 300 mg/día no separó del placebo mientras 50 y 150 mg sí, y en Merideth (n = 854) 300 mg separó pero menos que 150. La curva dosis-respuesta no es ascendente.
Wang Z, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2010;14(1):131-42. https://doi.org/10.1017/S146114571000101X · Khan A, et al. J Clin Psychopharmacol 2011;31(4):418-28. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e318224864d
Hay un ensayo claramente positivo: n = 301 con 5 mg, HAM-A −14,30 frente a −10,49 con placebo (p < 0,001). En el subgrupo grave (HAM-A ≥ 25) el beneficio es mayor, SMD −0,338 (IC −0,552 a −0,124), coherente con el efecto moderador de la gravedad basal.
Bidzan L, et al. Eur Neuropsychopharmacol 2012;22(12):847-57. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.07.012 · Pae CU, et al. J Psychiatr Res 2015;64:88-98. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2015.02.017
Los ensayos se contradicen: dos positivos frente a tres negativos, según la revisión sistemática. El metaanálisis de los cuatro ensayos de corta duración da un SMD de −0,118 (IC −0,203 a −0,033), un efecto muy pequeño aunque significativo. En la red de He 2019 es uno de los dos únicos fármacos que no superaron al placebo, y en Kong tanto la agomelatina (OR 2,08) como la venlafaxina (OR 1,76) fueron superiores a ella en remisión.
Orsolini L, et al. Expert Rev Neurother 2016;16(5):483-95. https://doi.org/10.1586/14737175.2016.1173545 · He H, et al. J Psychiatr Res 2019;118:21-30. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.08.009
Tres ensayos aleatorizados, 844 pacientes con vilazodona frente a 618 con placebo, con superioridad estadísticamente significativa en los desenlaces continuos.
Zareifopoulos N, Dylja I. Asian J Psychiatr 2017;26:115-22. https://doi.org/10.1016/j.ajp.2017.01.016
El tamaño del efecto es el problema: NNT de 10 (IC 6,67–21,28) para respuesta y de 12 (IC 7,58–34,48) para la impresión clínica global. En uno de los ensayos (n = 395) la diferencia en HAM-A fue de −1,50 (IC −2,96 a −0,04), p = 0,0438, y la escala de discapacidad de Sheehan no alcanzó significación. Y en la red de He 2019 es el único fármaco con peor aceptabilidad que el placebo (OR 1,7; ICr 1,1–2,7).
Gommoll C, et al. Int Clin Psychopharmacol 2015;30(6):297-306. https://doi.org/10.1097/YIC.0000000000000096 · He H, et al. J Psychiatr Res 2019;118:21-30. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019.08.009
Revisión Cochrane: superior al placebo (OR 0,30; IC 0,15–0,58) y equivalente a clordiazepóxido y buspirona en eficacia, aceptabilidad y tolerabilidad. Sin potencial de dependencia.
Guaiana G, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010;(12):CD006815. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006815.pub2
De 39 estudios encontrados solo 5 pudieron incluirse, con 884 participantes en total, y con alto riesgo de sesgo. Más somnolencia que los comparadores activos (OR 1,74; IC 0,86–3,53, intervalo que cruza el 1). La conclusión de los revisores es explícita: no es posible recomendarla como primera línea fiable.
Guaiana G, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010;(12):CD006815. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006815.pub2
Ensayo de 539 adultos con cuatro brazos. Reducción de la HAM-A: −14,1 con 160 mg/día, −12,8 con 80 mg, −11,3 con paroxetina 20 mg y −9,5 con placebo. Ambas dosis superaron al placebo (p < 0,01). Frente a lorazepam, descensos prácticamente idénticos (11,3 ± 6,7 frente a 11,6 ± 6,6 puntos desde un basal de 25 ± 4). Sin sedación ni potencial de abuso.
Kasper S, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2014;17(6):859-69. https://doi.org/10.1017/S1461145714000017 · Woelk H, Schläfke S. Phytomedicine 2010;17(2):94-9. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2009.10.006
En ese mismo ensayo la paroxetina solo mostró tendencia a la significación (p = 0,10) en el análisis principal. Un ensayo donde el comparador activo aprobado no separa del placebo puede leerse de dos formas: que el Silexan funciona, o que el ensayo tuvo poca sensibilidad. No se puede escoger una sin decir que existe la otra.
Kasper S, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2014;17(6):859-69. https://doi.org/10.1017/S1461145714000017
Otros
Se prescriben en TAG apoyándose en el efecto de clase de los ISRS y los IRSN, que sí está establecido. No es lo mismo que decir que no funcionen: es que no se ha probado en esta indicación.
Slee A, et al. Lancet 2019;393:768-77. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31793-8
Lo que hay de cada una. Fluoxetina: ningún ensayo controlado con placebo en TAG, solo 15 ensayos abiertos en población china, y en la red de He 2019 no superó al placebo. Citalopram: una serie retrospectiva de 13 pacientes. Fluvoxamina: cero ensayos en TAG — los aleatorizados son de ansiedad social. Desvenlafaxina: solo síntomas de ansiedad medidos dentro de 9 ensayos de depresión (n = 2913), que no es TAG.
Zou C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat 2013;9:1661-70. https://doi.org/10.2147/NDT.S38899 · Varia I, Rauscher F. Int Clin Psychopharmacol 2002;17(3):103-7. https://doi.org/10.1097/00004850-200205000-00002 · Tourian KA, et al. CNS Spectr 2010;15(3):187-93. https://doi.org/10.1017/s1092852900027450
Figura entre los eficaces en la red de Slee, con la advertencia expresa de que el hallazgo está limitado por tamaños muestrales pequeños. El único estudio en TAG es abierto: 44 pacientes, 30 mg fijos, respuesta del 79,5 % y remisión del 36,4 %.
Gambi F, et al. J Psychopharmacol 2005;19(5):483-7. https://doi.org/10.1177/0269881105056527
Esas cifras de respuesta son altísimas, que es exactamente lo que produce un diseño abierto sin placebo. Y el contraste que obliga a la cautela: en ansiedad social, donde sí se hizo el ensayo controlado, la mirtazapina fracasó — descenso de la escala de Liebowitz de 13,5 frente a 11,2 con placebo, y respuesta del 13 % en ambos grupos.
Schutters SIJ, et al. Int Clin Psychopharmacol 2010;25(5):302-4. https://doi.org/10.1097/yic.0b013e32833a4d71
1Según el metaanálisis de datos individuales de de Vries (2018), ¿cómo se comporta el beneficio del fármaco en el TAG según la gravedad basal?
Con HAM-A de 10, la diferencia fármaco − placebo es de 1,4 puntos (SMD 0,21); con HAM-A ≥ 30, de 4,0 puntos (SMD 0,45). Los autores concluyen que en gravedad baja la relación beneficio-riesgo puede ser desfavorable. Ojo: esto es lo CONTRARIO de lo que se encontró en depresión con el mismo tipo de análisis.
2¿Cuál de estos fármacos NO tiene ningún ensayo aleatorizado controlado con placebo en TAG?
Los ensayos aleatorizados de fluvoxamina en ansiedad son de trastorno de ansiedad SOCIAL, no de TAG. Su uso en TAG se apoya en el efecto de clase de los ISRS, no en evidencia propia. Lo mismo ocurre con el citalopram, la desvenlafaxina y, en la práctica, la fluoxetina.
3En dos ensayos independientes de quetiapina XR en TAG, ¿qué pasó con la dosis de 300 mg/día?
En Khan (n = 951) los 300 mg no separaron del placebo mientras 50 y 150 mg sí; en Merideth (n = 854) separaron, pero menos que 150 mg. La curva dosis-respuesta no es ascendente. Añádase que el NNH de abandono por efectos adversos en TAG es 5, el peor de todas las indicaciones estudiadas de este fármaco.
4Cinco metaanálisis en red de TAG dan ganadores distintos (duloxetina, agomelatina, escitalopram…). ¿Cuál es la mejor explicación?
Slee mide cambio en la HAM-A; Kong mide remisión, un umbral que premia a los fármacos que empujan al paciente justo por encima de la línea; He restringe la red a once fármacos de primera línea. Un ranking de metaanálisis en red no es un hecho: es consecuencia del desenlace elegido.
5Un paciente con TAG lleva un mes tomando alprazolam y quieres cambiarlo a buspirona. ¿Qué dice la evidencia?
En un análisis de 735 pacientes, quienes habían tomado una benzodiacepina en el último mes abandonaron la buspirona significativamente más, y por falta de eficacia — un efecto ausente en los brazos de benzodiacepina y de placebo. La revisión Cochrane lo recoge: las azapironas son útiles «particularmente en quienes no habían estado con una benzodiacepina».
6En el ensayo del Silexan (aceite de lavanda) frente a placebo y paroxetina, ¿qué resultado obliga a la cautela?
Ambas dosis de Silexan superaron al placebo (p < 0,01), pero el comparador activo aprobado no lo hizo en el análisis principal. Eso puede significar que el Silexan funciona o que ese ensayo tuvo poca sensibilidad. Antes de creerse un resultado negativo conviene preguntar si el ensayo era capaz de detectar algo.
Material educativo. Las líneas de tratamiento reflejan las guías citadas y pueden variar según el contexto clínico y la región. No reemplaza el criterio profesional.