Esquizofrenia (fase aguda, adultos multiepisodio)
Guías base: APA Schizophrenia 2020; NICE CG178; metaanálisis en red Huhn 2019
La pregunta clínica rara vez es «¿funciona este fármaco?» sino «¿cuál de todos, para este paciente?». El mayor análisis en red disponible reúne 402 ensayos y 53 463 participantes sobre 32 agentes orales, y su lectura es contraintuitiva: casi todos superan al placebo, las diferencias de eficacia entre moléculas son en su mayoría graduales y no discretas, y lo que verdaderamente las separa es el perfil de efectos adversos. La elección debe partir, por tanto, del efecto que el paciente menos puede permitirse tolerar.
MedidaSMD del cambio global de síntomas frente a placebo (mediana del conjunto)
PoblaciónAdultos con esquizofrenia multiepisodio en fase aguda (402 ensayos, 53 463 participantes)
AlcanceEstimaciones individuales por molécula, no un efecto de clase. Seis de los 32 agentes no alcanzaron significación frente a placebo. La confianza en la evidencia fue con frecuencia baja o muy baja, sobre todo en los agentes antiguos
Casi todos los agentes superan al placebo, pero con efectos modestos y muy solapados: la elección se decide por tolerabilidad, no por eficacia.
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
¿Qué evidencia tiene cada fármaco en la esquizofrenia aguda del adulto multiepisodio?
La red de Huhn 2019 cubre 32 antipsicóticos orales, 402 estudios y 53 463 pacientes, así que aquí casi nadie se apoya solo en su clase. El problema es otro y es peor: seis de los 32 no alcanzan significación estadística frente a placebo pese a tener sus propios ensayos, y tener ensayo sin separar del placebo pesa más que no tenerlo, por eso esos casos van etiquetados aparte. La red de Schneider-Thoma 2026 analiza 24 antipsicóticos en la fase aguda a cualquier edad y reemplaza a la de 2019 en las cifras que publica. Cada fila dice de cuál red sale.
| Etiqueta | Significa |
|---|---|
| Propia | Hay ensayos aleatorizados controlados con placebo de ese fármaco en esta indicación. |
| Propia, con reparos | Los hay, pero son discordantes entre sí, pequeños, antiguos o con alto riesgo de sesgo. Cuentan, pero no sostienen una afirmación rotunda. |
| De clase | No hay ensayo de ese fármaco en esta indicación. Lo que se afirma viene de su clase, de otro trastorno, o de estudios abiertos. |
| Hueco | No se ha localizado ningún ensayo. Se deja escrito para que el vacío se vea, en vez de desaparecer del listado. |
El nivel no es una nota de calidad. «De clase» no quiere decir que el fármaco no funcione: quiere decir que no se ha mirado. Y «propia» no quiere decir que funcione bien. Son dos ejes distintos, y confundirlos es justo lo que esta tabla existe para evitar.
Vista 1 · Por fármaco 19 fármacos
La vista de consulta: voy a recetar esto, qué hay detrás.
| Fármaco | Evidencia | Cifra que la resume | Fuente |
|---|---|---|---|
| Clozapina | Propia | La mayor de la red en síntomas globales: SMD −0,90 (−0,90 (IC 95 % −1,03 a −0,77)), y la única que supera a la olanzapina y a la risperidona. En negativos da −0,55 en la red de 2026, segunda tras la perospirona (−0,65), y era la primera en la de 2019 (−0,62). En la red de 2019 fue también la que menos antiparkinsonianos obligaba a usar (RR 0,46) | Schneider-Thoma 2026 y Huhn 2019 |
| Amisulprida | Propia, con reparos solo indirecta en 2019 | En la red de 2019, la mejor en síntomas positivos: SMD −0,69 (ICr −0,86 a −0,52), sin ningún ensayo frente a placebo, así que esa estimación era enteramente indirecta, como advierte el propio Huhn 2019. En la red de 2026 encabeza la clozapina (−0,90) y la amisulprida queda en −0,65 (IC 95 % −0,79 a −0,52) | Huhn 2019 y Schneider-Thoma 2026 |
| Sulpirida | Propia | La mejor en síntomas depresivos: SMD −0,90 (ICr −1,36 a −0,44) | Huhn 2019 |
| Olanzapina | Propia | De las más eficaces en síntomas globales; coste metabólico alto (ver el mapa de calor) | Huhn 2019 |
| Risperidona | Propia | De las más eficaces en síntomas globales; elevación de prolactina marcada | Huhn 2019 |
| Paliperidona | Propia | Eficaz, y en la red de 2019 la mayor elevación de prolactina: +48,51 ng/mL (43,52 a 53,51). En la de 2026 la supera la amisulprida, +58,23 ng/mL con solo 98 participantes, y la paliperidona queda segunda con +44,52 ng/mL (38,94 a 50,11) | Huhn 2019 y Schneider-Thoma 2026 |
| Haloperidol | Propia | Eficacia en la banda media de la red; carga extrapiramidal alta | Huhn 2019 |
| Zotepina | Propia | Separa del placebo, pero es la que más peso hace ganar: +3,21 kg (2,21 a 4,22) | Schneider-Thoma 2026 |
| Zuclopentixol | Propia | Separa del placebo, con la peor sedación de la red de 2019: RR 10,20 (4,72 a 29,41). La red de 2026 no lo incluye, y en ella la más sedante es la clozapina (OR 6,37) | Huhn 2019 y Schneider-Thoma 2026 |
| Sertindol | Propia | Separa del placebo; la mayor prolongación del QTc: +22,15 ms (18,06 a 26,24) | Schneider-Thoma 2026 |
| Lurasidona | Propia | Eficacia modesta, SMD −0,34, de las que reducen los síntomas menos que al menos otros tres antipsicóticos. En el QTc, ninguno acorta el QTc de forma demostrada; cuatro tienen estimación por debajo de cero, y la lurasidona es una de ellas: −1,18 ms (−3,08 a 0,71) | Schneider-Thoma 2026 |
| Ziprasidona | Propia | Eficacia modesta, y de las que no engordan: −0,12 kg (−0,53 a 0,29). En la red de 2019 era la que menos peso hacía ganar; en la de 2026 la xanomelina-trospio queda más abajo (−0,37 kg), y ninguna de las dos se separa del placebo | Schneider-Thoma 2026 y Huhn 2019 |
| Brexpiprazol | Propia | El menor efecto sobre síntomas positivos de los que sí separan: SMD −0,21 (−0,32 a −0,11) | Schneider-Thoma 2026 |
| Pimozida | Propia, con reparos peor tolerada | La peor retención de la red de 2019 (RR de abandono 1,15) y 6,14 veces más uso de antiparkinsonianos. La red de 2026 no la incluye | Huhn 2019 |
| Flupentixol | Propia, con reparos no separa en negativos ni en depresivos | Negativos SMD −0,10 (−0,45 a 0,25) y depresivos +0,04 (−0,39 a 0,47): ambos cruzan el cero | Huhn 2019 |
| Levomepromazina | Propia, con reparos no separa | El extremo inferior de la red de 2019: SMD −0,03 (ICr −0,59 a 0,52). No se distingue del placebo, y la red de 2026 no la incluye | Huhn 2019 |
| Flufenazina y trifluoperazina | Propia, con reparos no alcanzan significación | Están entre los seis fármacos que no separan del placebo con significación estadística, pese a llevar décadas en uso | Huhn 2019 |
| Xanomelina y trospio | Propia tres ensayos | No estaba en Huhn 2019 porque se aprobó después. La red de 2026 ya la incluye: SMD −0,57 (−0,57 (IC 95 % −0,76 a −0,37)), con 314 participantes en 3 ensayos, todos frente a placebo. Es la única con más abandono que el placebo, aunque sin diferencia demostrada (OR 1,26 (0,85 a 1,85)) | Schneider-Thoma 2026 |
| Pimavanserina | De clase otra indicación | Sus ensayos son de psicosis en la enfermedad de Parkinson, no de esquizofrenia. Lo que se diga de ella aquí es extrapolación | Fuera del alcance de Huhn 2019 |
Vista 2 · Por nivel de evidencia 1 sin ensayo propio
La vista de argumento. De los 19 fármacos que aparecen en esta indicación, 18 tienen ensayo propio (con o sin reparos) y 1 no lo tienen: se recetan apoyándose en la clase, en otro trastorno o en nada.
Propia 13 de 19
- Clozapina: La mayor de la red en síntomas globales: SMD −0,90 (−0,90 (IC 95 % −1,03 a −0,77)), y la única que supera a la olanzapina y a la risperidona. En negativos da −0,55 en la red de 2026, segunda tras la perospirona (−0,65), y era la primera en la de 2019 (−0,62). En la red de 2019 fue también la que menos antiparkinsonianos obligaba a usar (RR 0,46)
- Sulpirida: La mejor en síntomas depresivos: SMD −0,90 (ICr −1,36 a −0,44)
- Olanzapina: De las más eficaces en síntomas globales; coste metabólico alto (ver el mapa de calor)
- Risperidona: De las más eficaces en síntomas globales; elevación de prolactina marcada
- Paliperidona: Eficaz, y en la red de 2019 la mayor elevación de prolactina: +48,51 ng/mL (43,52 a 53,51). En la de 2026 la supera la amisulprida, +58,23 ng/mL con solo 98 participantes, y la paliperidona queda segunda con +44,52 ng/mL (38,94 a 50,11)
- Haloperidol: Eficacia en la banda media de la red; carga extrapiramidal alta
- Zotepina: Separa del placebo, pero es la que más peso hace ganar: +3,21 kg (2,21 a 4,22)
- Zuclopentixol: Separa del placebo, con la peor sedación de la red de 2019: RR 10,20 (4,72 a 29,41). La red de 2026 no lo incluye, y en ella la más sedante es la clozapina (OR 6,37)
- Sertindol: Separa del placebo; la mayor prolongación del QTc: +22,15 ms (18,06 a 26,24)
- Lurasidona: Eficacia modesta, SMD −0,34, de las que reducen los síntomas menos que al menos otros tres antipsicóticos. En el QTc, ninguno acorta el QTc de forma demostrada; cuatro tienen estimación por debajo de cero, y la lurasidona es una de ellas: −1,18 ms (−3,08 a 0,71)
- Ziprasidona: Eficacia modesta, y de las que no engordan: −0,12 kg (−0,53 a 0,29). En la red de 2019 era la que menos peso hacía ganar; en la de 2026 la xanomelina-trospio queda más abajo (−0,37 kg), y ninguna de las dos se separa del placebo
- Brexpiprazol: El menor efecto sobre síntomas positivos de los que sí separan: SMD −0,21 (−0,32 a −0,11)
- Xanomelina y trospio (tres ensayos): No estaba en Huhn 2019 porque se aprobó después. La red de 2026 ya la incluye: SMD −0,57 (−0,57 (IC 95 % −0,76 a −0,37)), con 314 participantes en 3 ensayos, todos frente a placebo. Es la única con más abandono que el placebo, aunque sin diferencia demostrada (OR 1,26 (0,85 a 1,85))
Propia, con reparos 5 de 19
- Amisulprida (solo indirecta en 2019): En la red de 2019, la mejor en síntomas positivos: SMD −0,69 (ICr −0,86 a −0,52), sin ningún ensayo frente a placebo, así que esa estimación era enteramente indirecta, como advierte el propio Huhn 2019. En la red de 2026 encabeza la clozapina (−0,90) y la amisulprida queda en −0,65 (IC 95 % −0,79 a −0,52)
- Pimozida (peor tolerada): La peor retención de la red de 2019 (RR de abandono 1,15) y 6,14 veces más uso de antiparkinsonianos. La red de 2026 no la incluye
- Flupentixol (no separa en negativos ni en depresivos): Negativos SMD −0,10 (−0,45 a 0,25) y depresivos +0,04 (−0,39 a 0,47): ambos cruzan el cero
- Levomepromazina (no separa): El extremo inferior de la red de 2019: SMD −0,03 (ICr −0,59 a 0,52). No se distingue del placebo, y la red de 2026 no la incluye
- Flufenazina y trifluoperazina (no alcanzan significación): Están entre los seis fármacos que no separan del placebo con significación estadística, pese a llevar décadas en uso
De clase 1 de 19
- Pimavanserina (otra indicación): Sus ensayos son de psicosis en la enfermedad de Parkinson, no de esquizofrenia. Lo que se diga de ella aquí es extrapolación
Vista 3 · Por síntesis en red 4 síntesis
Cuatro síntesis del mismo grupo, con años y preguntas distintas. Ojo al comparar sus cifras: Leucht 2013 publica los SMD en positivo y Huhn 2019 y Schneider-Thoma 2026 en negativo. Es el mismo sentido, a favor del fármaco, y la clozapina sale primera en las tres (0,88, −0,89 y −0,90), porque lo que cambia es el convenio de signo y no el resultado.
| Síntesis | Base | Desenlace | Resultado destacado |
|---|---|---|---|
| Schneider-Thoma 2026 (Lancet) | 388 ensayos, 78 193 participantes, 24 antipsicóticos, incluidos ensayos chinos con la aleatorización confirmada | Síntomas globales (256 ensayos doble ciego y 58 948 participantes), más eficacia y tolerabilidad | De clozapina −0,90 a lumateperona −0,23. Schneider-Thoma 2026 concluye que hay diferencias de eficacia pequeñas a medianas, clínicamente relevantes, y que las guías deberían destacarlas más |
| Huhn 2019 (Lancet) | 402 estudios, 53 463 pacientes, 32 antipsicóticos | Síntomas globales, más 8 de eficacia y 8 de seguridad | De clozapina −0,89 a levomepromazina −0,03; la certeza fue a menudo baja o muy baja |
| Leucht 2013 (Lancet) | 212 ensayos, 43 049 pacientes, 15 antipsicóticos | Síntomas globales | Clozapina 0,88 (ICr 0,73–1,03), la primera de la lista. Aquí los 15 superaban al placebo con significación: la red de 2019, al triplicar los fármacos, es la que encuentra los seis que no |
| Leucht 2017 (Am J Psychiatry) | 167 ensayos, 28 102 pacientes | Fármaco frente a placebo, no entre fármacos | SMD 0,47 global, 0,38 al corregir el sesgo de publicación; solo el 23 % logra buena respuesta frente al 14 % con placebo |
Huecos declarados. Esta primera versión cubre la fase aguda del adulto multiepisodio, que es lo que Huhn 2019 analiza: quedan fuera el primer episodio, la esquizofrenia resistente y los síntomas negativos predominantes, que son preguntas distintas con sus propias redes. La cuarta que faltaba, la prevención de recaídas, ya tiene sitio: se responde en el capítulo del grupo, con la revisión Cochrane de mantenimiento y con lo que se sabe sobre bajar la dosis o retirar el fármaco: ¿hasta cuándo hay que seguir tomándolo?. De los 32 fármacos de la red aparecen aquí los que tienen cifra publicada en el resumen; el resto queda pendiente del texto completo. Los inyectables de acción prolongada tampoco entran: Huhn 2019 analiza orales.
Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia. Lancet. 2019;394(10202):939-51. doi:10.1016/S0140-6736(19)31135-3 · PMID 31303314. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Lancet. 2013;382(9896):951-62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3 · PMID 23810019. Leucht S, Leucht C, Huhn M, et al. Am J Psychiatry. 2017;174(10):927-42. doi:10.1176/appi.ajp.2017.16121358 · PMID 28541090. Referencias localizadas y verificadas en PubMed.
Las 1 referencias de esta tabla, con su enlace
- Schneider-Thoma J, Zhu Y, Qin M, et al. Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: a network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. Lancet 2026;407(10531):876-91. PMID 41763745. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)02365-7
Primera línea
Resultado que sorprende a muchos: su SMD frente a placebo fue de −0,56 (CrI −0,75 a −0,38), superior al del haloperidol (−0,47) y comparable al de olanzapina (−0,56) y risperidona (−0,55). Redujo además la discontinuación por cualquier causa (RR 0,79; 0,68–0,91).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Carga motora considerable: uso de antiparkinsonianos con RR 2,64 (1,32–3,92). En CATIE fue el agente con más abandonos por efectos extrapiramidales. Los datos que lo sostienen provienen de menos participantes (n=378) que los del haloperidol (n=4400), de modo que su intervalo es más ancho.
Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23. https://doi.org/10.1056/NEJMoa051688
Es el agente con más datos del grupo (n=4400): SMD −0,47 (CrI −0,53 a −0,41), con el intervalo más estrecho y por tanto la estimación más precisa. Reduce la discontinuación frente a placebo (RR 0,90; 0,85–0,95) y su aumento de peso es de solo 0,54 kg (0,15–0,95).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
El precio es motor y endocrino: antiparkinsonianos con RR 3,12 (2,74–3,50), acatisia con RR 3,76 (2,99–4,61) y elevación de prolactina de 18,49 ng/mL (15,60–21,39). En un paciente joven preocupado por la disfunción sexual o por la rigidez, ese perfil pesa más que dos centésimas de SMD.
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Segunda línea
SMD −0,44 (CrI −0,57 a −0,31), muy cerca de la mediana del conjunto (−0,42). Menor carga motora que el haloperidol: antiparkinsonianos con RR 2,17 (1,48–2,91).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Aumento de peso de 2,37 kg (1,43–3,32), más de cuatro veces el del haloperidol, y sedación marcada. Su discontinuación no se diferenció de placebo (RR 0,91; CrI 0,79–1,01).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Tercera línea / especial
Siguen siendo opciones accesibles y baratas, relevantes en sistemas con recursos limitados, donde los agentes de segunda generación pueden no ser asequibles.
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
Ninguna de las dos alcanzó significación frente a placebo: SMD −0,24 (CrI −0,62 a 0,13; n=53) y −0,24 (CrI −0,53 a 0,05; n=123). Es importante leerlo bien: no demuestra ineficacia, sino que los datos son insuficientes. La flufenazina presentó además la acatisia más alta de las fenotiazinas analizadas (RR 12,16; 1,47–14,44).
Huhn M, et al. Lancet 2019;394:939-51. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31135-3
1Según el análisis en red de 32 agentes, ¿cuál fue la mediana de los efectos individuales frente a placebo?
Los efectos individuales oscilaron entre −0,89 (clozapina) y −0,03 (levomepromazina), con una mediana de −0,42.
2En ese análisis, la perfenazina obtuvo un SMD de:
SMD −0,56 (CrI −0,75 a −0,38), por encima del haloperidol (−0,47) y comparable a olanzapina y risperidona.
3Flufenazina y trifluoperazina no alcanzaron significación frente a placebo. ¿Qué se concluye?
Los intervalos cruzan el cero con muy pocos participantes (n=53 y n=123). Ausencia de evidencia no equivale a evidencia de ausencia.
4¿Cuál fue la conclusión central de los autores sobre eficacia frente a efectos adversos?
Esa asimetría es la razón por la que la elección se guía por tolerabilidad y no por rankings de eficacia.
5¿Qué advertencia metodológica hicieron los autores sobre los agentes antiguos?
Al disponer de menos datos, sus intervalos son más anchos y la confianza en la evidencia, con frecuencia baja o muy baja.
Material educativo. Las líneas de tratamiento reflejan las guías citadas y pueden variar según el contexto clínico y la región. No reemplaza el criterio profesional.