ISRS
Inhibidores de la recaptación de serotonina
Seis moléculas que comparten un mismo mecanismo de acción: la inhibición del transportador de serotonina (SERT). Ese bloqueo del SERT desencadena, con el tiempo, cambios en las sinapsis neuronales que favorecen la plasticidad y el aprendizaje y ayudan a modular el estado de ánimo.
La eficacia entre ellas difiere poco; lo que decide la elección son las interacciones por el CYP450, la vida media y el perfil de efectos adversos de cada una. Empieza por la nemotecnia para fijar los nombres, y luego entra en cada ficha para lo que las distingue.
Un mito que conviene desmontar: no es cierto que tarden dos o tres semanas en empezar a actuar. El metaanálisis de Taylor et al. (28 ECA, n=5872) mostró que la mejoría ya es apreciable al final de la primera semana (RR 1,64 de respuesta a la semana), y luego continúa a ritmo decreciente durante al menos seis semanas. Fuente: Taylor MJ, et al. Arch Gen Psychiatry 2006;63:1217-1223.
Afinidad por diferentes receptores: En Resumen
Más cruces, más afinidad. La primera columna (SERT) es lo que todos comparten; el resto explica en qué se diferencian sus efectos adversos. Pasa el ratón por una celda para ver la Ki exacta.
| Fármaco | SERT | NET | Muscarínico | H1 | α1 | σ1 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Fluoxetina 1972 | ++++ | + | + | + | — | · |
| Paroxetina 1975 | ++++ | ++ | ++ | — | + | — |
| Sertralina 1977 | ++++ | + | + | — | ++ | · |
| Fluvoxamina ~1974 | +++ | — | · | · | · | ++ |
| Citalopram 1972 | +++ | — | · | · | · | · |
| Escitalopram 1997 | +++ | · | · | · | · | · |
Un punto (·) significa que Owens 1997 no midió ese receptor para esa molécula (los receptores clásicos solo se midieron para paroxetina, sertralina y fluoxetina). La sertralina destaca además por su afinidad por el transportador de dopamina (DAT, Ki 25 nM), que no aparece aquí.
Escala: Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018 (Ki <1 = ++++; 1–10 = +++; 10–100 = ++; 100–1.000 = +). Ki medidas: Owens MJ, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:1305-22.
El citocromo P450, de un vistazo
Cada molécula pasa por unas enzimas hepáticas y no por otras. Lo que comparten explica sus interacciones; lo que las separa, por qué a dos fármacos «parecidos» les afecta el tabaco, un metabolizador lento o un inhibidor de forma tan distinta.
Qué CYP los metaboliza (sustrato)
Por esta vía el fármaco es «víctima»: un inhibidor o un inductor de esa enzima cambia sus niveles. Fíjate en la paroxetina, casi enteramente 2D6: es la más sensible a los metabolizadores lentos y a otros bloqueantes de 2D6.
* La fluvoxamina se metaboliza además por CYP1A2 (aquí solo se dibuja su vía 2D6). † La sertralina usa también CYP2B6 y 2C9. El citalopram y el escitalopram dependen sobre todo de CYP2C19: los metabolizadores lentos de 2C19 alcanzan concentraciones mayores.
Qué CYP inhiben (interacciones que causan)
Aquí el fármaco es «culpable»: sube las concentraciones de otros. Es la cara clínicamente más jugosa de los ISRS. Y fíjate en quién queda FUERA de todos los círculos.
Potencia: paroxetina y fluoxetina son inhibidores POTENTES de 2D6; la fluvoxamina, POTENTE de 1A2 y 2C19 (por eso sube tanto la clozapina, la teofilina y la cafeína). La sertralina (‡) inhibe 2D6 de forma leve-moderada y dependiente de la dosis. El citalopram y el escitalopram apenas inhiben ningún CYP: son la pareja «tranquila» para las interacciones.
Asignaciones de sustrato e inhibición: Flockhart DA, et al. Drug Interactions Flockhart Table™, Division of Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine (drug-interactions.medicine.iu.edu), y fichas técnicas de la FDA/EMA. La potencia (potente / moderado / leve) sigue la clasificación de esa tabla. Disposición propia.
Cuánto ayudan y cuánto cuestan: NNT y NNH
Cifras de grupo (ISRS y, en algún desenlace, antidepresivos en conjunto) frente a placebo. El NNT es cuántos pacientes hay que tratar para lograr un respondedor más; el NNH, cuántos para provocar un abandono por efecto adverso más. Cuanto más bajo el NNT y más alto el NNH, mejor el balance.
| Indicación | NNT tratar para un beneficio | NNH abandono por efecto adverso | De dónde sale |
|---|---|---|---|
| Depresión mayor | ≈ 5–7 respuesta · ≈ 7 remisión | ver nota ▾ | Análisis agrupado de ensayos controlados con placebo (respuesta 5,4; remisión 7,3). El alto efecto placebo agranda el NNT frente a no tratar. |
| Trastorno obsesivo-compulsivo | ≈ 5–7 respuesta | s/d | Metaanálisis Cochrane (Soomro 2008): NNT ~5; el metaanálisis de datos individuales para registro (Skapinakis) lo sitúa en 7. A diferencia de la depresión, aquí la curva dosis-respuesta NO se aplana: subir de dosis media a alta añade eficacia (NNT de esa subida 13–15) y hace falta más tiempo de tratamiento. Detalle en la ficha de cada fármaco. |
| Trastorno de ansiedad generalizada | ≈ 5–7 respuesta | 17 | Revisión Cochrane de antidepresivos en TAG. Además, un abandono MENOS por ineficacia cada 27 tratados (NNT 27). |
| Trastorno por estrés postraumático | ≈ 8–10 (evidencia más débil) | s/d | Metaanálisis de farmacoterapia en TEPT: eficacia modesta (DME ≈ −0,33 frente a placebo). Solo sertralina y paroxetina tienen aprobación de la FDA; la respuesta al placebo es de las mayores de todos los trastornos de ansiedad. |
Sobre la columna del NNH. El abandono por efectos adversos está bien cuantificado en el TAG (NNH 17). En depresión no hay una cifra de grupo igual de limpia frente a placebo; el orden de magnitud es parecido. Preferimos declararlo antes que copiar el número de otra indicación.
Riesgo de suicidio: recuadro negro, y depende de la edad
Todos los antidepresivos llevan el recuadro negro de la FDA por aumento de ideación y conducta suicidas. El dato clave es que el riesgo es fuertemente dependiente de la edad. En niños y adolescentes, el metaanálisis de la FDA halló suicidalidad en ~4% con fármaco frente a ~2% con placebo: un NNH cercano a 50. En adultos, el análisis de 372 ensayos y casi 100.000 personas mostró que el riesgo AUMENTA en los menores de 25 años (odds ratio ~1,6 para ideación/conducta; ~2,3 para conducta), es NEUTRO entre los 25 y los 64, y resulta PROTECTOR a partir de los 65. No es un efecto uniforme: es un gradiente. Por eso la vigilancia estrecha de las primeras semanas se concentra en los más jóvenes.
Stone M, et al. BMJ. 2009;339:b2880. Hammad TA, et al. (análisis pediátrico de la FDA). doi:10.1136/bmj.b2880
Cómo leer un NNT. «NNT 7» significa que hay que tratar a 7 personas para que una más responda que con placebo; no que 1 de cada 7 se beneficie y el resto no. El NNT sube cuando el placebo funciona mucho —lo habitual en depresión y ansiedad— y baja cuando la enfermedad no remite sola. Estas son cifras de grupo: dentro de cada grupo, cada molécula tiene su propio balance.
Carga anticolinérgica, en miligramos de difenhidramina
Decir que un fármaco «es anticolinérgico» no permite sumar. Esta escala sí: convierte la afinidad por el receptor muscarínico M1 en una equivalencia frente a la difenhidramina, de modo que 1 mg de un fármaco con equivalencia 3 «pesa» como 3 mg de difenhidramina. Multiplicando por la dosis diaria se obtiene una carga en miligramos que se puede sumar entre todos los fármacos del paciente. Cuanto menor es la Ki, mayor la afinidad y mayor la equivalencia.
| Fármaco | Ki M1 (nM) menor = más afín |
Equivalencia por cada mg |
Dosis habituales mg/día |
Carga a esas dosis mg de difenhidramina |
|---|---|---|---|---|
| Paroxetina | 72 | 1,11 | 20–75 | 22–83 |
| Difenhidramina (referencia) | 80 | 1 | 25–300 | 25–300 |
| Sertralina | 427 | 0,19 | 50–200 | 9–37 |
Aquí está el argumento farmacológico contra la paroxetina en el anciano. Es el único ISRS con carga anticolinérgica real: su Ki M1 de 72 nM la sitúa prácticamente al nivel de la difenhidramina (80 nM), de modo que cada miligramo de paroxetina equivale a 1,11 mg de difenhidramina. A 20 mg/día son 22 mg de equivalentes; a 75 mg, 83. La sertralina, con Ki M1 de 427 nM, es casi seis veces menos anticolinérgica.
Los otros cuatro no tienen carga apreciable. Citalopram, escitalopram, fluoxetina y fluvoxamina no muestran afinidad muscarínica reseñable en esta fuente. Es decir: dentro de un mismo grupo, con el mismo mecanismo principal, la diferencia de tolerabilidad en el anciano no es una impresión clínica sino una propiedad medida.
Calculadora de carga anticolinérgica. Para sumar la carga de un paciente concreto, incluyendo los fármacos no psiquiátricos —que suelen ser la mayor parte—: acbcalc.com. Combina la escala ACB (Anticholinergic Cognitive Burden) con la alemana GABS y es de acceso libre, sin registro. Aviso honesto: es un recurso educativo mantenido por dos profesionales a título particular (Rebecca King y Steve Rabino), no una guía oficial ni una herramienta validada por una sociedad científica, y sus propios autores advierten de que no sustituye al criterio médico. Ojo además a que usa escalas ordinales de 0 a 3, mientras que la tabla de arriba es una escala continua: no son intercambiables, sirven para lo mismo por caminos distintos.
Fuente de las dos tablas: Badre N, Geier E. Anticholinergic Equivalence in Psychotropic Medications: A Guide for Psychiatrists. J Clin Psychopharmacol. 2025. doi:10.1097/JCP.0000000000002073 (tablas 1 y 2). La equivalencia se calcula como Ki M1 de la difenhidramina dividida por la Ki M1 del fármaco.
Aviso sobre las Ki. Estas Ki no coinciden del todo con las de la tabla de receptores de este mismo sitio, que procede de otra fuente: aquí la clorpromazina figura con 71 nM y allí con 47; la clozapina con 12 y allí con 14; la olanzapina con 26 y allí con 24. No es un error de ninguna de las dos: las Ki medidas en laboratorios distintos, con tejidos y radioligandos distintos, no son intercambiables. Se conservan las de este artículo porque sus equivalencias derivan de ellas y mezclarlas rompería el cálculo.
Huecos declarados. El artículo solo da equivalencia para la paroxetina y la sertralina: citalopram, escitalopram, fluoxetina y fluvoxamina no tienen afinidad muscarínica apreciable y por eso no aparecen. Que no figuren no significa que falte el dato, significa que la carga es despreciable.
Los fármacos 6 fármacos
ISRS · Inhibidores de la recaptación de serotonina
Seis moléculas que comparten diana (el transportador SERT) y se distinguen por su selectividad, sus interacciones y su perfil de efectos.
La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.
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Fluvoxamina
Serotonina — transportador SERT; receptor sigma-1 · Inhibidor de la recaptación; agonista sigma-1
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Escitalopram
Serotonina — transportador SERT · Inhibidor de la recaptación
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Citalopram
Serotonina — transportador SERT · Inhibidor de la recaptación
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Fluoxetina
Serotonina — transportador SERT · Inhibidor de la recaptación
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Paroxetina
Serotonina — transportador SERT · Inhibidor de la recaptación
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Sertralina
Serotonina — transportador SERT · Inhibidor de la recaptación
Hoja de estudio: caja por caja
Nomenclatura NbN · Diana: serotonina · Modo: inhibición de la recaptación
ISRS la primera línea
Todos inhiben el transportador de recaptación de serotonina (SERT). La mejoría empieza en la 1.ª semana y sigue durante al menos seis. Las diferencias: perfil activador o sedante, vida media e interacciones por CYP450.
Comparativa de la clase · los 6 que hay que conocer
Cada molécula con su dosis, sus indicaciones, su cinética y lo que la distingue.
Fluvoxamina CYP450
Dosis
Inicio 50 mg por la noche · Rango 100–300 · Máx. 300 mg/día (fraccionar por encima de 100 mg).
Indicaciones
TOC; ansiedad social en la formulación de liberación prolongada.
Efectos frecuentes
Náuseas (frecuentes), sedación, insomnio, disfunción sexual.
Vida media · Metabolismo
≈ 15–20 h · Hepático (CYP2D6, 1A2); inhibidor potente de CYP1A2 y 2C19.
Lo que lo distingue
Su perfil de interacciones manda: al frenar el CYP1A2 sube los niveles de teofilina, clozapina y cafeína.
Escitalopram + selectivo
Dosis
Inicio 10 mg/día · Rango 10–20 · Máx. 20 mg/día (10 mg en ancianos o metabolizadores lentos).
Indicaciones
Depresión mayor; trastorno de ansiedad generalizada.
Efectos frecuentes
Náuseas, insomnio, disfunción sexual, sudoración, cefalea.
Vida media · Metabolismo
27–32 h · Hepático (CYP2C19, 3A4, 2D6).
Lo que lo distingue
El más selectivo por el SERT (enantiómero S del citalopram): bien tolerado y con pocas interacciones.
Citalopram ↑ QT
Dosis
Inicio 20 mg/día · Rango 20–40 · Máx. 40 mg/día (20 mg si >60 años, hepatopatía o CYP2C19 lento).
Indicaciones
Depresión mayor.
Efectos frecuentes
Náuseas, somnolencia, sudoración, disfunción sexual. Prolonga el QTc de forma dosis-dependiente.
Vida media · Metabolismo
≈ 35 h · Hepático (CYP2C19, 3A4, 2D6).
Lo que lo distingue
QTc +8,5 ms (20 mg) y +18,5 ms (60 mg) → de ahí el tope de dosis. Las cohortes grandes no hallaron más arritmias: no hay NNH fiable.
Fluoxetina Activador
Dosis
Inicio 20 mg/día (matinal) · Rango 20–60 (bulimia 60) · Máx. 80 mg/día.
Indicaciones
Depresión mayor; TOC; bulimia nerviosa; trastorno de pánico. De elección en niños y adolescentes.
Efectos frecuentes
Insomnio, activación o ansiedad inicial, náuseas, cefalea, disfunción sexual, anorexia.
Vida media · Metabolismo
1–4 días (norfluoxetina, 7–15 días) · Hepático, sobre todo CYP2D6.
Lo que lo distingue
Su vida media larguísima la protege del síndrome de retirada y permite pauta semanal en mantenimiento.
Paroxetina Sedante
Dosis
Inicio 20 mg/día (10 mg en pánico o ancianos) · Rango 20–50 · Máx. 60 mg/día según indicación.
Indicaciones
Depresión mayor; TOC; pánico; ansiedad social; TAG; TEPT.
Efectos frecuentes
Sedación, aumento de peso, efectos anticolinérgicos, disfunción sexual (frecuente).
Vida media · Metabolismo
≈ 21 h · Hepático (CYP2D6), del que es a la vez inhibidor potente.
Lo que lo distingue
Vida media corta → el peor síndrome de retirada. Evitar en el embarazo (posible ↑ de malformaciones cardiacas).
Sertralina 1.ª línea
Dosis
Inicio 50 mg/día (25 mg en pánico) · Rango 50–200 · Máx. 200 mg/día.
Indicaciones
Depresión mayor; TOC; trastorno de pánico; TEPT; ansiedad social.
Efectos frecuentes
Diarrea, náuseas, insomnio o somnolencia, disfunción sexual, cefalea.
Vida media · Metabolismo
≈ 26 h · Hepático (CYP2C19, 2B6, 2C9, 2D6, 3A4).
Lo que lo distingue
La más estudiada en cardiopatía (SADHART): segura, pero no reduce la mortalidad.
Perlas de la clase · lo que no hay que olvidar
Para recordarlos
«Flavio escribe citas fluidas para servir a todos»
Flavio
Fluvoxamina
Escribe
Escitalopram
Citas
Citalopram
Fluidas
Fluoxetina
Para
Paroxetina
Servir
Sertralina
Fuentes: fichas FDA de cada molécula · Taylor 2006 (Arch Gen Psychiatry 63:1217-1223) · Robbins-Welty 2026 (J Psychosom Res 205:112633) · APA/Beach 2018 (QTc). Material educativo: no sustituye la ficha técnica vigente.
Hoja de estudio para rellenarimprimible
Nomenclatura NbN · Diana: serotonina · Modo: inhibición de la recaptación
ISRS la primera línea
Rellena de memoria, sin mirar; después contrasta con la hoja completa y corrige en otro color. Al final, escribe el fármaco de cada palabra de la nemotecnia.
Fluvoxamina
Dosis
Indicaciones
Efectos frecuentes
Vida media · Metabolismo
Lo que lo distingue
Escitalopram
Dosis
Indicaciones
Efectos frecuentes
Vida media · Metabolismo
Lo que lo distingue
Citalopram
Dosis
Indicaciones
Efectos frecuentes
Vida media · Metabolismo
Lo que lo distingue
Fluoxetina
Dosis
Indicaciones
Efectos frecuentes
Vida media · Metabolismo
Lo que lo distingue
Paroxetina
Dosis
Indicaciones
Efectos frecuentes
Vida media · Metabolismo
Lo que lo distingue
Sertralina
Dosis
Indicaciones
Efectos frecuentes
Vida media · Metabolismo
Lo que lo distingue
Perlas de la clase · lo que no hay que olvidar
Escribe aquí la nemotecnia de la clase y el fármaco de cada palabra
Fuentes: fichas FDA de cada molécula · Taylor 2006 (Arch Gen Psychiatry 63:1217-1223) · Robbins-Welty 2026 (J Psychosom Res 205:112633) · APA/Beach 2018 (QTc). Material educativo: no sustituye la ficha técnica vigente.
Ponte a prueba
Diez preguntas para repasar la clase: cinco de primer orden, tres de análisis y dos casos clínicos. Pulsa cada pregunta para ver la respuesta.
Preguntas de primer orden
1 ¿Cuál es la diana común de todos los ISRS y qué consiguen al actuar sobre ella?
El transportador de serotonina (SERT). Al inhibirlo, aumenta la serotonina en la sinapsis y, con el tiempo, se inducen cambios en las sinapsis que favorecen la plasticidad y modulan el ánimo.
2 Nombra los seis ISRS de la nemotecnia.
Fluvoxamina, escitalopram, citalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina.
3 ¿Qué ISRS tiene la vida media más larga y qué pauta especial permite?
La fluoxetina, gracias a su metabolito activo (norfluoxetina, de una a dos semanas): permite esquemas de administración semanal en el mantenimiento.
4 ¿Qué ISRS prolonga más el QTc y cómo se limita su dosis?
El citalopram, de forma dosis-dependiente. La FDA limita la dosis a 40 mg/día (y a 20 mg en mayores de 60 años, hepatopatía o metabolizadores lentos de CYP2C19).
5 ¿Cuándo empieza a notarse el efecto antidepresivo de un ISRS?
Antes de lo que dice el mito de las 2–3 semanas: la mejoría ya es apreciable al final de la primera semana (metaanálisis de Taylor 2006) y continúa a ritmo decreciente durante al menos seis semanas.
Preguntas de análisis
6 ¿Por qué, si la eficacia entre los ISRS difiere poco, la elección concreta sí importa?
Porque comparten mecanismo (SERT), así que la eficacia media es parecida; lo que los distingue son las interacciones por el CYP450, la vida media y el perfil de efectos adversos de cada uno.
7 Dos pacientes con la misma depresión: uno toma warfarina y el otro no. ¿Por qué cambia eso la elección del ISRS?
Los ISRS aumentan el riesgo de sangrado (reducen la agregación plaquetaria). Con anticoagulantes el riesgo se suma, y además la fluoxetina y la fluvoxamina elevan el INR al inhibir el CYP2C9. Conviene un ISRS con menos interacciones y vigilar el sangrado.
8 ¿Por qué se dice que en el cardiópata la sertralina es «segura pero no protectora»?
Porque los ensayos SADHART y SADHART-CHF mostraron que no empeora el corazón, pero tampoco reduce la mortalidad ni los eventos cardiovasculares: no hay NNT para beneficio en mortalidad, mientras que el sangrado sí es un daño cuantificable.
Casos clínicos
9 Mujer de 70 años con hepatopatía leve y depresión. Le prescriben citalopram 40 mg/día. ¿Algún reparo?
Sí: en mayores de 60 años y con hepatopatía la dosis máxima recomendada de citalopram es 20 mg/día por el riesgo de QTc. Habría que reducir la dosis o elegir otro ISRS (p. ej. escitalopram o sertralina).
10 Varón de 55 años con infarto reciente, en aspirina + clopidogrel, ahora deprimido. ¿Qué ISRS y qué vigilar?
Un ISRS es razonable y la sertralina tiene datos de seguridad cardiaca, pero con doble antiagregación el riesgo de sangrado se suma (HR ~1,6). Vigilar sangrado digestivo, valorar protección gástrica y recordar que el beneficio será sobre el ánimo, no sobre la mortalidad.
Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.