Ganancia de peso por psicofármacos

Por qué engordan: las hipótesis

Ninguna explica sola todo el fenómeno, y por eso se llaman hipótesis. Pero las cinco primeras convergen en lo mismo, que el fármaco actúa sobre los circuitos de apetito y saciedad y no sobre una báscula, y esa convergencia es lo que da sentido a la conducta clínica.

Quién engorda, y cuándo se decide

Quién tiene más riesgo: dos fuentes que no coinciden

Cómo leer las dos. McIntyre es la más reciente, pero es una revisión narrativa; Fitzgerald es una revisión sistemática con metaanálisis, limitada al primer episodio. Por tanto, la edad o el peso de partida sirven para estar atentos, y la decisión se toma con la curva de cada paciente.

Y en el metaanálisis de perfiles, tres predictores más

• Mayor peso basal predijo mayores aumentos de glucosa (p = 0,0015).
• Sexo masculino, lo mismo (p = 0,0082).
• Etnia no blanca se asoció a mayores aumentos de colesterol total (p = 0,040), un dato que importa en Colombia y que casi nunca se menciona.

Fuente: Pillinger 2020

1 · Prevenir: la molécula que se elige el primer día

La intervención más eficaz contra la ganancia de peso es no provocarla. El metaanálisis en red de 18 antipsicóticos deja un gradiente claro, y la diferencia entre los extremos, del haloperidol a la clozapina, es de más de 3 kg en seis semanas.

Cada ficha de fármaco tiene su tabla completa. Los siete desenlaces (peso, IMC, colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos y glucosa), con su intervalo, en la capa «A fondo» de cada antipsicótico incluido en la red.

Dos redes distintas, dos cifras. Las fichas dan además el peso de Schneider-Thoma 2026 (24 antipsicóticos, eficacia y tolerabilidad); aquí manda Pillinger 2020 (18 antipsicóticos, siete desenlaces metabólicos). Por eso la zotepina encabeza el peso en una red (+3,21 kg; la olanzapina y el sertindol la siguen de cerca) y la clozapina en la otra (+3,01 kg), y por eso el haloperidol aparece con +0,56 kg allí (de los menores aumentos que se distinguen del placebo, junto al del aripiprazol; la ziprasidona, con −0,12 kg, no se distingue) y con −0,23 kg aquí. No es un error: son poblaciones, comparadores y modelos distintos. Las cifras salen de la tabla maestra del sitio, cotejadas contra Pillinger el 7-9-2026 y contra Schneider-Thoma el 15-10-2026.

Fuente: Pillinger 2020

La clasificación completa, frente a placebo

Con cuidado. Los autores califican de baja o muy baja la certeza en 140 de 154 comparaciones, el 91 %, y detectaron sesgo de publicación en olanzapina frente a placebo. Y los ensayos duran una mediana de seis semanas, así que los kilos que publican son el principio y no el techo.

Fuente: Pillinger 2020

Y los antidepresivos

Aquí no hay metaanálisis en red con kilos por molécula. Lo que hay es una cohorte poblacional de 294 719 personas y 1,8 millones de personas-año: la incidencia de ganar 5 % o más del peso pasa de 8,1 a 11,2 por 100 personas-año con antidepresivo, con una razón de tasas ajustada de 1,21 (IC 95 % 1,19 a 1,22) y un NNH de 27 en el segundo año, y el riesgo se mantiene al menos seis años. Es una cohorte y no un ensayo, y los autores advierten de confusión residual.

Fuente: Gafoor 2018

2 · Medir: lo que no se pesa no se maneja

El esquema de referencia procede del consenso ADA/APA de 2004 y lo recoge el artículo de Psychiatric Times de 2005: peso basal, semana 4, semana 8, semana 12, y después cada trimestre; glucemia en ayunas, lípidos y presión al inicio y a los 3 meses, y luego anualmente. La plantilla de abajo añade controles a los 6 y 12 meses, por encima de ese mínimo, porque el problema se decide en el primer año. Lo que convierte esto en algo útil es tener la casilla vacía delante en la consulta, más que la lista.

Fuente: Narasimhan 2005

Control metabolico: paciente en psicofarmaco
Fármaco: ____________________  Dosis: __________  Inicio: __ / __ / ____

                        BASAL    SEM 4    SEM 8    SEM 12   MES 6    MES 9    MES 12
Fecha                   ______   ______   ______   ______   ______   ______   ______
Talla (m)               ______   --       --       --       --       --       --
Peso (kg)               ______   ______   ______   ______   ______   ______   ______
IMC (kg/m2)             ______   ______   ______   ______   ______   ______   ______
Cambio vs basal (%)     --       ______   ______   ______   ______   ______   ______
Cintura (cm)            ______   ______   ______   ______   ______   ______   ______
Presion arterial        ______   ______   ______   ______   ______   ______   ______
Glucemia ayunas         ______   --       --       ______   ______   --       ______
HbA1c                   ______   --       --       ______   --       --       ______
Colesterol total        ______   --       --       ______   ______   --       ______
LDL                     ______   --       --       ______   ______   --       ______
HDL                     ______   --       --       ______   ______   --       ______
Trigliceridos           ______   --       --       ______   ______   --       ______

IMC = peso (kg) / talla (m) al cuadrado.
Cambio % = (peso actual - peso basal) / peso basal x 100.

Umbrales de accion
  >= 5 % de aumento  -> intervenir: reforzar estilo de vida y evaluar cambio de molecula.
  >= 7 % de aumento  -> aumento clinicamente significativo. Decidir conducta y dejarla escrita.
  Aumento rapido en las primeras 4 semanas -> es el mejor predictor. No esperar al mes 3.
  Cambio de lipidos >= 5 % al mes -> predice empeoramiento posterior aunque el peso no haya subido.

Preguntar en cada control
  Hambre: ha aumentado?  Antojos nocturnos?  Bebidas azucaradas al dia: ____
  Actividad fisica: dias/semana ____   minutos/dia ____
  Tabaquismo: si / no      Apnea del sueno / ronquido: si / no

Conducta de hoy: ______________________________________________________

Los dos umbrales que hay que saber de memoria

Fuente: Narasimhan 2005 · McIntyre 2024

3 · Estilo de vida: funciona, y hay un ensayo que dice cuánto

El ensayo de referencia asignó al azar a 128 pacientes con primer episodio de esquizofrenia, de 18 a 45 años, en China, que habían ganado más del 10 % de su peso previo en el primer año de tratamiento, a cuatro ramas durante 12 semanas (metformina 750 mg/día). Los resultados se leen mejor así (los kilogramos se calculan a partir del IMC; el resumen publicado da IMC, cintura y HOMA):

Lea la última fila antes que las otras tres. El grupo placebo siguió engordando 3,1 kg en tres meses. La trayectoria por defecto es hacia arriba, así que «mantener el peso» ya es un resultado, y comparar contra cero es comparar contra algo que no existe. También conviene notar lo incómodo: la metformina sola superó al estilo de vida solo. Eso no anula el consejo de estilo de vida, porque la combinación fue lo mejor de todo, pero impide venderlo como suficiente por sí mismo en este paciente.

Fuente: Wu 2008

Qué decir, en concreto

• Bebidas azucaradas. Es lo primero y lo que más rinde, sobre todo con litio, donde la sed del tratamiento se apaga con gaseosa. Pregúntalo con número: «¿cuántos vasos al día?».
• El hambre es del medicamento, no del carácter. Decirlo cambia la adherencia: el paciente deja de creer que le falta voluntad y empieza a tratarlo como un efecto que se maneja.
• Actividad física con meta escrita, en días por semana y minutos por día, no «haga ejercicio». Lo que se cuenta se hace.
• Involucrar a quien cocina en la casa. En consulta ambulatoria decide más la compra del mercado que la consejería.
• Dejar de fumar hace ganar peso y aun así vale la pena, pero se planifica y no se improvisa, y con clozapina además sube el nivel del fármaco.
• Remitir a un programa estructurado cuando exista. La intervención conductual estructurada tiene mejor evidencia que el consejo suelto en consulta.

Fuente: Dayabandara 2017 · Narasimhan 2005 · McIntyre 2024

4 · Cambiar de molécula, antes que añadir otra

Es el paso que más se salta. Va antes que añadir otro fármaco porque quita la causa en vez de sumar una pastilla, y los estudios de cambio a ziprasidona y a aripiprazol muestran reducción de peso y de otros parámetros metabólicos. El ensayo que dice cuánto es CAMP: 215 pacientes con IMC de 27 o más y colesterol no HDL de 130 mg/dl o más, asignados a cambiar a aripiprazol o a seguir con su antipsicótico durante 24 semanas. El cambio bajó el colesterol no HDL 20,2 frente a 10,8 mg/dl, dio 2,9 kg más de pérdida de peso y bajó los triglicéridos 32,7 mg/dl. Sin embargo, el 43,9 % dejó el antipsicótico asignado, frente al 24,5 %, casi el doble, y todos estaban además en un programa de dieta y ejercicio. Para comparar, la metformina añadida da unos 3,9 kg en el metaanálisis en red de abajo, así que los kilos se parecen y lo que cambia es el precio.

• Se hace con cambio cruzado gradual a lo largo de varias semanas, no de golpe: el riesgo que hay que respetar es la recaída.
• Antes de cambiar, la pregunta honesta: ¿este paciente está estable gracias a esta molécula? En clozapina, casi siempre la respuesta cierra la puerta al cambio, y entonces el manejo es otro.
• La combinación olanzapina + samidorfán se asocia a menos aumento de peso y de perímetro abdominal que la olanzapina sola, donde esté disponible.

Fuente: Stroup 2011 (CAMP) · Narasimhan 2005 · Dayabandara 2017 · McIntyre 2024

5 · Y solo entonces, añadir un fármaco

El metaanálisis en red más reciente reunió 95 estudios y 39 intervenciones (N agrupada 5898, publicados entre 1965 y 2025). Frente a placebo, y en orden de magnitud:

Lea la columna de estudios junto a la de kilos, o la tabla engaña. La semaglutida encabeza con casi 11 kg, y descansa en 3 estudios. La metformina pierde 3,86 kg y descansa en 16. El ramelteón aparece segundo con un solo estudio y un intervalo que va de −17,78 a −0,22, o sea casi nada de información. El primer puesto de una tabla no es lo mismo que la opción mejor establecida.

Lo que el mismo metaanálisis obliga a matizar

• En los estudios solo de olanzapina, ninguna intervención alcanzó significación. Es el fármaco que más peso hace ganar y es donde peor funciona todo lo demás. Otra razón para no llegar ahí.
• En los estudios solo de clozapina, la semaglutida fue la más eficaz, seguida de metformina, omega-3 y aripiprazol.
• Para pérdida de al menos el 5 % solo lo lograron la semaglutida (OR 210,00, con un intervalo de 3,97 a 11 116 y un solo estudio, una cifra que no significa nada) y la metformina, OR 10,39 (1,89 a 59,54) con 4 estudios.
• La naltrexona-bupropión no logró pérdida significativa en esta red.
• No hay estudios de fentermina-topiramato en esta población, por el temor a desencadenar recaída psicótica o maníaca. La ausencia de datos aquí es una decisión, no un olvido.
• La heterogeneidad fue sustancial (τ 1,67 kg; I² 68,4 %) y hubo inconsistencia significativa en la red, sobre todo en la comparación metformina frente a placebo.

Fuente: Stogios 2026

Qué está verificado y qué no. Las cifras de la tabla (efecto, intervalo y número de estudios de semaglutida, liraglutida, topiramato, metformina y exenatida) y la conclusión de que solo semaglutida y metformina alcanzaron pérdida ≥ 5 % están en el resumen público del artículo. Los OR de pérdida ≥ 5 %, los subgrupos de olanzapina y clozapina, la ausencia de fentermina-topiramato y la heterogeneidad proceden del texto completo y están pendientes de cotejo por el autor.

La metformina, en detalle

Es la intervención más estudiada y la que mejor resiste la repetición. Siete metaanálisis la sitúan entre −2,94 y −4,03 kg frente a placebo:

Fuente: Maayan 2010 · Ehret 2010 · Mizuno 2014 · de Silva 2016 · Cochrane 2022 · Peng 2025 · Stogios 2026

• La dosis: 750 mg superó a 1 000 mg. En el metaanálisis en red que desglosa por dosis, la metformina de 750 mg con intervención de estilo de vida fue lo más eficaz (−7,5 kg), seguida de topiramato 200 mg (−7 kg) y metformina 750 mg sola (−5,7 kg); la de 1 000 mg quedó en −2,3 kg. Es contraintuitivo, y por eso conviene decirlo.
• Y hace falta tiempo. El tiempo hasta la mitad del efecto máximo es de 45,5 semanas, así que la metformina se evalúa en meses y no en semanas.
• ¿Profiláctica o de rescate? Es la pregunta más útil y la peor respondida. En Maayan 2010 la pérdida fue significativa cuando la metformina se empezó después de ganar peso y no cuando se empezó a la vez que el antipsicótico; la metarregresión de Hegde, que compara las dos directamente, no encontró diferencia; y la revisión Cochrane de prevención da −4,03 kg con certeza baja. El ensayo que lo respondería, metformina desde el primer día de clozapina, solo tiene publicado el protocolo.

Fuente: Hegde 2024 · Chen 2020 · Maayan 2010 · Cochrane 2022

La metformina más allá del peso

Aquí entran tres referencias que aportó el autor, y conviene leerlas con precisión porque dicen cosas distintas.

• TRIO-BD, ensayo cuádruple ciego de 26 semanas en depresión bipolar resistente con resistencia a la insulina: de 45 pacientes, 11 dejaron de cumplir criterios de resistencia a la insulina (10 con metformina y 1 con placebo; p = 0,0009), y esos «conversores» mejoraron en MADRS y en funcionamiento global. El matiz manda: la comparación principal es conversores frente a no conversores, un subgrupo definido después de la aleatorización, y los autores lo llaman estudio preliminar.
• UK Biobank, 11 379 personas con diabetes tipo 2: el uso de metformina se asoció a menor riesgo de depresión (HR 0,771; IC 95 % 0,649 a 0,916). Es una cohorte con ponderación por propensión, no un ensayo.
• Una revisión narrativa propone efectos neuroinmunes, neuroplásticos y antioxidantes, pero dice que la mejor evidencia de beneficio clínico es la de sus efectos sobre la glucosa.
• Sobre cognición y síntomas en esquizofrenia, un metaanálisis de 12 estudios encontró una tendencia a favor a las 24 semanas que no llegó a ser significativa (DME −0,40; IC 95 % −0,82 a 0,01).

Fuente: Calkin 2022 (TRIO-BD) · Kang 2025 · Dodd 2022 · Battini 2023

Una advertencia sobre una de las fuentes. El artículo de Psychiatric Times que se cita en esta página por su esquema de monitorización es de 2005, y por eso menciona la sibutramina entre las opciones. La sibutramina se retiró del mercado mundial en 2010 por eventos cardiovasculares. Se conserva la cita por lo que sigue siendo útil y se marca lo que no.