Valproato

Qué es

Valproato. Grupo: Antiepiléptico usado como estabilizador del ánimo. En nomenclatura basada en neurociencias: Por determinar, sobre Glutamato, GABA. No hay un mecanismo único demostrado. Se le atribuyen el bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje, el aumento del GABA disponible y la inhibición de las histona desacetilasas, pero ninguno explica por sí solo su efecto en la manía. La nomenclatura basada en neurociencias lo clasifica en el dominio de glutamato y GABA con el modo de acción por determinar (Zemach y Zohar 2025, tabla 3).

Advertencia enmarcada

Atención: este fármaco lleva advertencia enmarcada. Hepatotoxicidad, a veces mortal, sobre todo en los primeros seis meses y en menores de 2 años; riesgo fetal, con defectos del tubo neural y otras malformaciones mayores y menor cociente intelectual tras la exposición en el embarazo; y pancreatitis, que puede ser hemorrágica y mortal. Lo dice F D A · etiqueta de Depakote rev. 03/2026.

Dosis y farmacocinética

Dosis de inicio: En la manía, 750 miligramos al día repartidos (liberación retardada) o 25 miligramos por kilo una vez al día (liberación prolongada). Rango habitual: La que dé el nivel plasmático buscado: 50 a 125 microgramos/mL (liberación retardada) u 85 a 125 microgramos/mL (liberación prolongada) en la manía. El techo es 60 miligramos por kilo al día. La vida media es de 9 a 16 horas en el adulto (etiqueta de Depakote). Metabolismo: Hepático, sobre todo por glucuronidación y por beta-oxidación mitocondrial; el citocromo P450 es una vía menor. Es un inhibidor enzimático, y por eso sube los niveles de otros fármacos que se glucuronidan, como la lamotrigina..

Cómo se sube y cómo se baja

Se sube lo más rápido que se tolere hasta la dosis más baja que dé respuesta o el nivel buscado, como indica la etiqueta. El nivel se toma en valle, antes de la dosis de la mañana. La retirada es gradual.

Para qué se usa

Indicaciones: Estados Unidos (F D A, etiqueta de Depakote rev. 03/2026). Episodios maníacos del trastorno bipolar; epilepsia (crisis parciales complejas y ausencias, en monoterapia o como coadyuvante); prevención de la migraña. La etiqueta aclara que su eficacia más allá de tres semanas en la manía no se ha demostrado en ensayos controlados, aunque se usa en el mantenimiento y las guías lo recogen ahí. En la manía aguda es eficaz frente a placebo. En el ensayo de Bowden de 1994, con 179 pacientes hospitalizados, mejoró al menos a la mitad el 48 por ciento con divalproato frente al 25 por ciento con placebo, lo mismo que con litio (49 por ciento), y respondió también en la ciclación rápida (JAMA 1994;271:918 a 24, ). El metaanálisis en red de Kishi 2022 lo confirma entre los eficaces. En el mantenimiento rinde menos que el litio: en el ensayo BALANCE, el valproato solo tuvo más recaídas que el litio (hazard ratio 0,71 a favor del litio; intervalo de confianza del noventa y cinco por ciento 0,51 a 1,00) y que la combinación de los dos (hazard ratio 0,59; 0,42 a 0,83), con seguimiento de hasta dos años (Lancet 2010;375:385 a 95, Las preparaciones. El ácido valproico es la molécula; el valproato sódico es su sal; el divalproato sódico (divalproex) es un compuesto estable de las dos en proporción molar 1:1, y en sangre las tres dan el mismo valproato. La diferencia que se nota en la consulta es digestiva: en 300 pacientes psiquiátricos hospitalizados, los efectos gastrointestinales fueron del 14,7 por ciento con divalproato frente al 28,7 por ciento con ácido valproico, y la suspensión por efectos adversos del 4,0 por ciento frente al 12,7 por ciento, sin diferencia de eficacia (Zarate 1999, ). El divalproato viene en liberación retardada (Depakote, en dos o más tomas al día) y en liberación prolongada (Depakote ER, en una toma). No son intercambiables miligramo a miligramo: el ER tiene un 89 por ciento de la biodisponibilidad del retardado, y la etiqueta pide una dosis total de 8 a 20 por ciento mayor al pasar al ER. La carga oral, de 20 a 30 miligramos por kilo al día los primeros días, lleva los niveles al rango útil al segundo o tercer día (Hirschfeld 1999, ).

Lo que lo distingue

Su efecto se descubrió por accidente. Se usaba como disolvente para probar otras moléculas en animales, y todas parecían anticonvulsivas, hasta que alguien se dio cuenta de que lo que funcionaba era el disolvente.

Efectos adversos

Lo frecuente: Náuseas y molestias digestivas, temblor, somnolencia, aumento de peso, caída del pelo y descenso de plaquetas que depende de la dosis. Lo grave, aunque sea raro: Las tres de la advertencia enmarcada: hepatotoxicidad, que suele aparecer en los primeros seis meses; riesgo fetal, con malformaciones mayores como los defectos del tubo neural y menor cociente intelectual tras la exposición en el embarazo; y pancreatitis, que puede ser hemorrágica y mortal. Además, hiperamonemia, con o sin encefalopatía.

Interacciones y contraindicaciones

Sube los niveles de la lamotrigina, y por eso esta se empieza a la mitad de la dosis habitual. Los antibióticos carbapenémicos bajan los niveles del valproato hasta dejarlos por debajo del rango útil. Con el topiramato aumenta el riesgo de hiperamonemia. El valproato es, además, inhibidor débil de varias enzimas: de algunas del citocromo P450, sobre todo el citocromo 2C9, de la epóxido hidrolasa y de las glucuronosiltransferasas; por eso sube la fenitoína libre, el fenobarbital y la lamotrigina. Y es sustrato: se elimina en un 30 a 50 por ciento por glucuronidación, en más del 40 por ciento por beta-oxidación mitocondrial y en menos del 15 a 20 por ciento por oxidación del citocromo (citocromo 2C9, citocromo 2A6, citocromo 2B6), así que los inductores enzimáticos bajan sus niveles y aumentan la formación de un metabolito hepatotóxico, el 4-eno-valproato (etiqueta de Depakote; Wen 2001, Ghodke-Puranik 2013, ). Enfermedad hepática o disfunción hepática significativa; trastornos mitocondriales por mutaciones de POLG; trastornos del ciclo de la urea; hipersensibilidad; y el embarazo cuando se usa para prevenir la migraña.

Poblaciones especiales

En una mujer en edad fértil, la etiqueta pide no usarlo si está embarazada o planea estarlo, salvo que los otros tratamientos hayan fallado, y en ese caso con anticoncepción eficaz y ácido fólico. Los menores de 2 años tienen un riesgo hepático mucho mayor. Conviene medir la función hepática y las plaquetas antes de empezar y de forma periódica. En Europa la regla es más estricta. Desde 2018 la E M A prohíbe usarlo en el embarazo para el trastorno bipolar y la migraña, y en cualquier mujer o niña que pueda quedar embarazada salvo que se cumpla un programa de prevención de embarazo: valoración del riesgo de embarazo, prueba de embarazo antes de empezar y cuando haga falta, asesoramiento sobre los riesgos, anticoncepción eficaz durante todo el tratamiento, revisión por un especialista al menos una vez al año y un formulario de conocimiento del riesgo firmado. La E M A cita un riesgo de malformaciones de alrededor del 11 por ciento, frente al 2 a 3 por ciento de la población general, y problemas del desarrollo en hasta el 30 a 40 por ciento de los niños en edad preescolar expuestos en el útero ( En 2024 añadió medidas de precaución para los hombres tratados en los 3 meses previos a la concepción: en los datos de registro, alrededor de 5 de cada 100 hijos tuvieron un trastorno del neurodesarrollo, frente a 3 de cada 100 con lamotrigina o levetiracetam. En junio de 2026 el comité de farmacovigilancia de la E M A consideró esa evidencia inconsistente y el papel causal incierto, y mantuvo las medidas.

Antes de cerrar

Esto es material docente, no una guía de prescripción. Antes de prescribir, confirma la dosis en la ficha técnica de tu país, porque cambia entre agencias. Y si oyes algo que no cuadra, escríbeme: la página tiene una sección de correcciones.