Zolpidem

Qué es

Zolpidem. Grupo: Hipnótico no benzodiacepínico de la familia de las imidazopiridinas (fármaco Z). En nomenclatura basada en neurociencias: Modulador alostérico positivo, sobre GABA. Se une al sitio de las benzodiacepinas del receptor GABA A y aumenta el efecto del GABA. Lo que lo distingue es el subtipo: afinidad alta por los receptores con subunidad alfa uno, intermedia por los de alfa dos y α3, y ninguna por los de α5 (Crestani 2000, ). La etiqueta de la F D A lo dice igual: se une a los receptores con alfa uno y no tiene afinidad apreciable por los de α5. En ratones con el alfa uno insensible desapareció su efecto sedante, y también su efecto contra las convulsiones por pentilentetrazol. En la clínica eso se traduce en un fármaco sobre todo hipnótico: no se le reconoció efecto miorrelajante ni anticonvulsivo, y su efecto ansiolítico parece menor (Langtry y Benfield 1990, ). La selectividad no lo libra de la amnesia, que según Rudolph 1999 también depende de alfa uno, ni de la dependencia y las caídas que se ven en la práctica.

Advertencia enmarcada

Atención: este fármaco lleva advertencia enmarcada. Conductas complejas del sueño: caminar, conducir o hacer otras cosas sin estar del todo despierto. Algunas terminaron en lesiones graves o en la muerte. Si aparece una, suspende el zolpidem de inmediato; quien ya tuvo una no debe volver a tomarlo. Lo dice F D A · recuadro negro de Ambien (rev. 8/2024), vigente desde abril de 2019.

Dosis y farmacocinética

Dosis de inicio: Liberación inmediata: 5 miligramos en mujeres y 5 o 10 miligramos en hombres, justo antes de acostarse y con 7 a 8 horas por delante. Liberación prolongada: 6,25 miligramos en mujeres y 6,25 o 12,5 miligramos en hombres (etiquetas de la F D A). El rango habitual va de 5 a 10 miligramos de liberación inmediata; 6,25 a 12,5 miligramos de liberación prolongada; 1,75 a 3,5 miligramos sublingual para el despertar nocturno. La vida media es de Unas 2,5 horas: 2,6 horas (1,4 a 4,5) con 5 miligramos y 2,5 horas (1,4 a 3,8) con 10 miligramos; la liberación prolongada, 2,8 horas (etiquetas de la F D A). En la cirrosis, 9,9 horas (4,1 a 25,8). Metabolismo: Se absorbe rápido y llega al pico a las 1,6 horas; con comida, el área bajo la curva baja un 15 por ciento y el pico un 25 por ciento. Se une en un 92,5 por ciento a las proteínas y se convierte en metabolitos inactivos que salen sobre todo por la orina (etiqueta de la F D A). In vitro, el citocromo 3A4 aporta el 61 por ciento del aclaramiento, el citocromo 2C9 el 22 por ciento y el citocromo 1A2 el 14 por ciento. Como depende solo en parte del 3A4, sus inhibidores lo mueven menos que a los fármacos que dependen solo de esa vía; en un estudio clínico, el ketoconazol bajó su aclaramiento oral cerca de un 40 por ciento (von Moltke 1999, ). Las mujeres lo aclaran más despacio. Con la misma dosis, su pico y su área bajo la curva son un 45 por ciento más altos (etiqueta de la F D A); en el reanálisis de Greenblatt 2019, el aclaramiento aparente fue un 35 por ciento menor, 236 frente a 364 mililitros/min, y el peso no lo explicó (). En mayores, con 20 miligramos, el pico sube un 50 por ciento, la vida media un 32 por ciento y el área bajo la curva un 64 por ciento (etiqueta de la F D A)..

Cómo se sube y cómo se baja

Se empieza por la dosis más baja y se sube a 10 miligramos solo si 5 miligramos no funcionan. No se repite la toma la misma noche. En mayores, en pacientes debilitados y en la insuficiencia hepática leve o moderada, 5 miligramos (6,25 miligramos de liberación prolongada). La indicación es a corto plazo, y si el insomnio sigue después de 7 a 10 días la etiqueta pide buscar otra enfermedad que lo explique.

Para qué se usa

Indicaciones: Estados Unidos. Ambien: tratamiento a corto plazo del insomnio con dificultad para iniciar el sueño; en los ensayos controlados acortó la latencia hasta por 35 días. Ambien CR: tratamiento a corto plazo del insomnio con dificultad para iniciar o mantener el sueño. Sublingual de 1,75 y 3,5 miligramos: insomnio con despertar en mitad de la noche y dificultad para volver a dormirse, a demanda, si quedan al menos 4 horas en la cama. Eficacia en el insomnio. En los ensayos que se presentaron a la F D A para aprobar los fármacos Z, 13 estudios con 4.378 participantes, la latencia del sueño medida con polisomnografía bajó 22 minutos frente a placebo (intervalo de confianza del noventa y cinco por ciento 11 a 33). El efecto fue mayor con dosis altas y con zolpidem, y los autores lo juzgan pequeño y de importancia clínica dudosa (Huedo-Medina 2012, ). En el metaanálisis en red de De Crescenzo 2022, con 154 ensayos doble ciego y 44.089 participantes en la red, el zolpidem superó al placebo en el tratamiento agudo, y junto a las benzodiacepinas, la eszopiclona y la zopiclona superó a la melatonina, al ramelteón y al zaleplón. Lo pagó en tolerancia: más abandonos por efectos adversos que con placebo, odds ratio 1,79 (intervalo de confianza del noventa y cinco por ciento 1,25 a 2,50). A largo plazo la certeza es muy baja: la eszopiclona fue más eficaz que el zolpidem (DME 0,60; intervalo de confianza del noventa y cinco por ciento 0,00 a 1,20), y los abandonos del zolpidem por efectos adversos siguieron por encima del placebo, odds ratio 2,00 (1,11 a 3,70) (). Lo que dicen las guías. La AASM 2017 sugiere usar zolpidem en el insomnio crónico del adulto, de inicio y de mantenimiento, con recomendación débil (Sateia 2017, ). La guía europea de 2023 pone la terapia cognitivo conductual como primera línea; si no basta, los agonistas del receptor de benzodiacepinas se pueden usar a corto plazo, hasta 4 semanas (grado A), y más tiempo en algunos casos, sopesando ventajas y desventajas (grado B) (Riemann 2023, ). Uso prolongado. En 1.018 pacientes con insomnio crónico, la liberación prolongada de 12,5 miligramos, tomada de 3 a 7 noches por semana, mantuvo el efecto 6 meses: a la semana 12, el 89,8 por ciento dijo que le ayudaba a dormir, frente al 51,4 por ciento con placebo, y no hubo rebote en las 3 primeras noches sin tratamiento (Krystal 2008, ). En 33 pacientes que tomaron 10 miligramos cada noche durante 12 meses, las sustituciones por placebo no dieron más rebote ni retirada que en el grupo placebo (Roehrs 2011, ). Ojo con generalizar: los dos estudios dejaron fuera a quien tenía otra enfermedad psiquiátrica o consumo de sustancias, que es justo donde más se ve la dependencia. Despertar nocturno. La forma sublingual de dosis baja se toma en mitad de la noche. En el laboratorio, 1,75 y 3,5 miligramos acortaron la latencia y alargaron el sueño según la dosis, sin deterioro en el DSST ni más somnolencia a la mañana siguiente (Roth 2008, ). En 295 pacientes ambulatorios, 3,5 miligramos a demanda bajaron el tiempo para volver a dormirse de 68,1 a 38,2 minutos en 4 semanas, frente a 69,4 a 56,4 con placebo; la tomaron el 62 por ciento de las noches y la frecuencia no subió con las semanas (Roth 2013, ). La condición de la etiqueta es que queden al menos 4 horas en la cama. Niños. En el insomnio asociado al trastorno por déficit de atención e hiperactividad, de 6 a 17 años, 0,25 miligramos por kilo con un máximo de 10 miligramos no acortaron la latencia frente a placebo (20,28 frente a 21,27 minutos menos), y el 7,4 por ciento lo dejó por efectos adversos (Blumer 2009, ). La etiqueta registra alucinaciones en el 7 por ciento de los niños tratados.

Lo que lo distingue

Es un hipnótico que, en unos pocos pacientes, despierta. En personas en estado vegetativo se describieron mejorías transitorias cada mañana después de la dosis (Clauss y Nel 2006, ). En el ensayo controlado con placebo de Whyte 2014 respondieron 4 de 84 pacientes con trastornos de la conciencia, un 4,8 por ciento, y nada permitió saber de antemano quiénes ().

Efectos adversos

Lo frecuente: En los ensayos cortos, de hasta 10 noches: somnolencia 2 por ciento, mareo 1 por ciento y diarrea 1 por ciento; cefalea 7 por ciento frente a 6 por ciento con placebo. En los de 28 a 35 noches: somnolencia 8 por ciento frente a 5 por ciento, mareo 5 por ciento, sensación de estar drogado 3 por ciento, letargo 3 por ciento frente a 1 por ciento y diarrea 3 por ciento frente a 2 por ciento (etiqueta de la F D A). Con la liberación prolongada, los más frecuentes fueron cefalea, ansiedad y somnolencia. Lo grave, aunque sea raro: Conductas complejas del sueño. Caminar, conducir, comer o hacer otras cosas sin estar del todo despierto, y sin recordarlo después. En abril de 2019 la F D A puso recuadro negro al zolpidem, la eszopiclona y el zaleplón tras reunir 66 casos con lesiones graves o muerte, 20 de ellos mortales. Pasaron con la primera dosis, en personas con y sin antecedentes, y con las dosis más bajas (comunicado de seguridad de la F D A, 30 a 04 a 2019). Quien haya tenido un episodio no debe volver a tomarlo: es contraindicación (etiqueta de la F D A). Hoque y Chesson 2009 describen una paciente que caminaba, comía y una vez condujo dormida, y todo cesó al retirar el zolpidem (). Dependencia y abuso. La revisión de Hajak 2003 reunió 36 casos de dependencia de zolpidem; en los extremos, la dosis llegó a ser de 30 a 120 veces la recomendada. La mayoría tenía antecedentes de abuso de alcohol o drogas, u otra enfermedad psiquiátrica, y la tasa notificada por tableta vendida fue menor que la de las benzodiacepinas para dormir (). La farmacovigilancia francesa de 1993 a 2002 encontró un potencial de abuso y dependencia mayor del que se había documentado, y Francia cambió la ficha del fármaco (Victorri-Vigneau 2007, ). En Estados Unidos está en la lista IV de sustancias controladas, y la etiqueta dice que el riesgo de dependencia crece con la dosis y con la duración. Retirada y rebote. La etiqueta advierte síntomas de retirada si la dosis se baja rápido o se suspende de golpe; en los ensayos, al sustituirlo por placebo aparecieron en el 1 por ciento o menos. Los estudios de rebote no coinciden. Tras 4 semanas de 10 miligramos en voluntarios, el rebote fue leve y no significativo, y menor que con triazolam (Voderholzer 2001, ). En un ensayo de 2 semanas sí hubo insomnio de rebote transitorio (Hajak 2009, ). Krystal 2008 y Roehrs 2011 no lo encontraron. Otros. Depresión respiratoria, sobre todo con opioides, apnea del sueño o miastenia; empeoramiento de la depresión, con ideas suicidas; cambios de conducta, alucinaciones y delirium; angioedema y anafilaxia; encefalopatía en la insuficiencia hepática. En sobredosis, de la somnolencia al coma (etiqueta de la F D A).

Interacciones y contraindicaciones

Depresores del sistema nervioso central: el alcohol suma deterioro psicomotor, la imipramina y la clorpromazina suman la caída del estado de alerta, y con opioides sube el riesgo de depresión respiratoria (etiqueta de la F D A). Inhibidores del citocromo 3A4: el ketoconazol bajó su aclaramiento de 422 a 250 mililitros/min y aumentó sus efectos; el itraconazol y el fluconazol apenas lo movieron (Greenblatt 1998, ). Con dosis bajas de ritonavir, su aclaramiento quedó en el 78 por ciento del basal y sus efectos no cambiaron, mientras el del triazolam cayó por debajo del 4 por ciento (Greenblatt 2000, ). Para la forma sublingual, la etiqueta pide considerar una dosis menor con ketoconazol. Inductores: la rifampicina dejó el área bajo la curva en el 27 por ciento y redujo sus efectos en las seis pruebas (Villikka 1997, ). La sertralina aumenta su exposición y la fluoxetina alarga su vida media un 17 por ciento (etiqueta de la F D A). Haber tenido una conducta compleja del sueño con zolpidem. Hipersensibilidad, incluidas la anafilaxia y el angioedema (etiqueta de la F D A). En la insuficiencia hepática grave se evita: puede precipitar una encefalopatía.

Poblaciones especiales

Mujeres. Con la misma dosis, su pico y su área bajo la curva son un 45 por ciento más altos (etiqueta de la F D A). En enero de 2013 la F D A bajó la dosis inicial en mujeres a 5 miligramos de liberación inmediata y 6,25 miligramos de liberación prolongada. Unas 8 horas después de 10 miligramos, alrededor del 15 por ciento de las mujeres y del 3 por ciento de los hombres seguían por encima de 50 ng/mL, un nivel que según la F D A puede afectar la conducción; con 12,5 miligramos de liberación prolongada, el 33 por ciento y el 25 por ciento (comunicado de seguridad de la F D A, 10 a 01 a 2013; ver también Farkas 2013, ). Greenblatt 2019 lo discute: en los estudios de conducción en carretera no hubo deterioro a las 8 horas de 10 miligramos, ni en hombres ni en mujeres; ningún ensayo mostró diferencias de eficacia o de efectos adversos por sexo, y ninguna otra agencia hizo el mismo cambio (). La etiqueta vigente mantiene la dosis menor en mujeres. Conducción al día siguiente. El riesgo sube con dosis altas, con interacciones y con menos de una noche completa de sueño; la etiqueta pide 7 a 8 horas en la cama. Tomado en mitad de la noche, 10 miligramos alteraron la conducción 4 horas después, aunque poco, y 20 miligramos la alteraron de forma clara (Verster 2002, ). El metaanálisis de Roth 2014 confirma el deterioro a la mañana siguiente con la toma de madrugada (). En Noruega, en la semana después de retirar de la farmacia zopiclona o zolpidem, los accidentes de tránsito fueron 2,3 veces los esperados (intervalo de confianza del noventa y cinco por ciento 2,0 a 2,7) (Gustavsen 2008, ). Mayores. La dosis es de 5 miligramos, y la etiqueta advierte más riesgo de caídas; en los ensayos fuera de Estados Unidos, el 1,5 por ciento de los pacientes con zolpidem notificó caídas. En el metaanálisis de Treves 2018, los fármacos Z se asociaron a más fracturas (odds ratio 1,63; intervalo de confianza del noventa y cinco por ciento 1,42 a 1,87) y el zolpidem a más lesiones (odds ratio 2,05; 1,95 a 2,15). Para las caídas el odds ratio fue de 2,40, sin significación (0,92 a 6,27). Son estudios observacionales, expuestos a confusión (). Los criterios de Beers 2023 tratan los fármacos Z (), pero su fila no se pudo leer desde aquí y queda por cotejar. Embarazo y lactancia. Hay recién nacidos con sedación y depresión respiratoria cuando la madre lo tomó al final del tercer trimestre, e informes de sedación en lactantes; la etiqueta sugiere extraer y desechar la leche durante 23 horas después de la dosis. Insuficiencia renal: no hace falta ajustar la dosis (etiqueta de la F D A).

Antes de cerrar

Esto es material docente, no una guía de prescripción. Antes de prescribir, confirma la dosis en la ficha técnica de tu país, porque cambia entre agencias. Y si oyes algo que no cuadra, escríbeme: la página tiene una sección de correcciones.